tazemetostat（他泽司他）治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤如何？

滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤是美国第二常见的淋巴瘤形式，也是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 类型。它被认为是一种不治之症。然而，滤泡性淋巴瘤患者的预后在几十年的时间里得到了显着改善。预后的改善可能是多种因素的结果，包括抗 CD20 单克隆抗体的引入、苯达莫司汀等新化疗药物的开发、来那度胺和磷脂酰肌醇 3-激酶 （PI3K） 抑制剂等新靶向药物的发现、诊断成像和分期的改进以及支持性治疗的改善。提前期偏倚也可能是提示结局改善的一个因素，因为随着计算机断层扫描 （CT） 扫描的使用增加，发现更早。

大约 90% 的滤泡性淋巴瘤患者需要治疗。在另外 10% 的患者中，治疗可能会推迟至少十年，并且可能根本不需要。在接受治疗的患者中，初始缓解可能会持续十多年。大约一半的患者最终需要二线治疗。一些患者在缓解期可能死于其他原因。滤泡性淋巴瘤的另一个特征是它倾向于转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL）。这种转化每年发生在大约 2% 至 3% 的患者中，使淋巴瘤更具侵袭性和难以治疗。

对于有滤泡性淋巴瘤病史且出现淋巴结肿大复发的患者，通常应至少进行一次重复活检，以确认诊断是否正确并检查是否转化为侵袭性淋巴瘤。通常，自初始治疗以来已经过去了很多年，并且可能会出现类似于原始滤泡性淋巴瘤的新恶性肿瘤。

复发或难治性滤泡性淋巴瘤靶向药治疗方案

用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤的另一类靶向药物是 PI3K 抑制剂。目前，PI3K 类药物中有 3 种可用于滤泡性淋巴瘤：idelalisib、copanlisib 和 duvelisib。这些药物对 PI3K 的 delta 亚型具有活性;此外，Copanlisib 还抑制 PI3K 的 α 亚型，而 duvelisib 还抑制 γ 亚型。这些药物的活性均已得到 2 期临床试验的支持，滤泡性淋巴瘤患者的缓解率在 42% 至 59% 之间，中位无进展生存期为 9.5 个月至 12.5 个月。PI3K抑制剂的毒性包括腹泻、结肠炎、肺炎、肝功能检查结果升高、感染和血细胞减少。此外，copanlisib还具有一些独特的毒性，包括输注后的短暂性高血糖和高血压，但它通常与此类药物相关的其他一些毒性的发生率较低。

新的治疗方案

在滤泡性淋巴瘤治疗中获得监管批准的最新药物是tazemetostat，这是一种甲基转移酶抑制剂，可抑制和降低EZH2的活性。EZH2 是生发中心中 B 细胞身份的表观遗传调节因子。EZH2 抑制允许生发中心退出和终末分化的基因集的表达，其活性在正常 B 细胞和滤泡性淋巴瘤细胞中都很重要。 EZH2 可能发生突变。无论致癌突变如何，滤泡性淋巴瘤的生长和存活都严重依赖 EZH2。抑制 EZH2 活性可能允许 B 细胞中参与终末分化和生发中心退出的基因的表达。

2020年6月，他泽司他被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤。具体而言，他泽司他这一适应症用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者，这些患者的肿瘤对 EZH2 突变呈阳性（通过 FDA 批准的测试检测到）且既往接受过至少 2 种全身治疗，或没有令人满意的替代治疗选择的患者。这些用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤的适应症已根据 FDA 的加速批准计划获得批准，具体取决于总体缓解率和缓解持续时间。这些适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

该批准是基于一项称为研究E7438-G000-101的开放标签、单臂、多中心、2期试验的结果。该试验在法国、英国、澳大利亚、加拿大、波兰、意大利、乌克兰、德国和美国的 38 个中心进行。滤泡性淋巴瘤患者被纳入 2 个队列中的 1 个。一项队列包括 45 例 EZH2 突变疾病患者。第二组包括 54 例 EZH2 野生型疾病患者。使用实时等位基因特异性聚合酶链反应测试集中确定 EZH2 突变状态。虽然特定组织类型不是协议强制要求的，但大多数 EZH2 检测是使用来自切除或切除淋巴结活检的福尔马林固定石蜡包埋组织进行的。

这项 2 期研究的主要终点是独立放射学委员会的客观缓解率;研究者的评估被认为是支持性的。根据国际工作组非霍奇金淋巴瘤标准 （IWG-NHL） 反应标准，通过 CT 或磁共振成像评估肿瘤反应，前 6 个月每 8 周给药一次，之后每 12 周一次。次要疗效终点包括缓解持续时间和无进展生存期。安全性和耐受性也被评估为次要终点。预先设定的探索性终点是总生存期、疾病控制率和首次反应时间。

跨越两个队列的资格标准包括经组织学证实的滤泡性淋巴瘤（1、2、3a 或 3b 级），这些淋巴瘤复发或对 2 种或更多标准全身治疗难治。该研究允许招募转化滤泡性淋巴瘤患者，转化滤泡性淋巴瘤被定义为临床惰性滤泡性淋巴瘤演变为临床侵袭性淋巴瘤（如DLBCL）。此外，还需要根据 IWG-NHL 测量疾病，并且患者必须有足够的组织可用于 EZH2 突变状态的中央测试。其他纳入标准包括东部肿瘤合作组 （ECOG） 体能状态为 0、1 或 2，以及足够的肾、骨髓和肝功能。患者在 2015 年 7 月至 2019 年 5 月期间被纳入两个队列。

患者每天两次接受 800 mg 他泽司他，以连续 28 天的周期口服给药。根据研究方案，允许进行剂量调整，包括减少和中断 tazemetostat。治疗持续长达 2 年，或直到确认疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。接受 2 年他泽司他治疗的患者有资格在 TRuST 翻转研究中继续治疗。共有 11 名患者（3 名来自 EZH2 突变队列，8 名来自 EZH2 野生型队列）完成了 2 年的治疗并进入翻转研究。

在 EZH2 突变队列中，中位年龄为 62 岁（四分位距 [IQR]，57-68），42% 的患者为男性。该队列中所有患者的 ECOG 体能状态为 0 （47%） 或 1 （53%）。诊断的中位时间为 4.7 年（IQR，1.7-6.4）。该队列中的患者既往接受过 2 种治疗的中位数;16% 的人收到了 5 个或更多。该队列中大约一半的患者（49%）对上一种治疗方案无效，20%的患者为双重难治性。

在EZH2野生型队列中，中位年龄相似（61岁;IQR，53-67），63%的患者为男性。尽管该队列中大多数患者的 ECOG 体能状态为 0 （48%） 或 1 （43%），但 7% 患者的 ECOG 体能状态为 2。（缺少 1 名患者的信息。该队列患者从诊断开始的中位时间为 6.3 年 （IQR，3.4-9.0）。该队列中的患者既往接受过 3 种治疗的中位数;30% 的人收到了 5 个或更多。该队列中略少于一半的患者（41%）对上一种治疗方案无效，28%的患者为双重难治性。在研究中转化滤泡性淋巴瘤的 3 名患者中，均患有 EZH2 野生型疾病。

EZH2突变队列患者的中位随访时间为22.0个月（IQR，12.0-26.7），EZH2野生型队列患者的中位随访时间为35.9个月（IQR，24.9-40.5）。24在数据截止时（2019 年 8 月 9 日），EZH2 突变队列中有 31 例患者有反应;根据独立放射学委员会的数据，客观缓解率为 69%（95% CI，53%-82%）。24在这些回复中，6 份 （13%） 是完整的;其余25例（56%）为部分。在EZH2突变队列中，除1例患者（98%）外，所有患者均显示出肿瘤体积减少的证据。

EZH2野生型队列中共有19例患者有反应;独立放射学委员会的客观缓解率为 35%。有 2 例 （4%） 完全缓解和 17 例 （31%） 部分缓解。在EZH2野生型队列中，大约三分之二（65%）的患者显示出肿瘤体积减少的证据。

在 2 个队列中达到部分缓解的 42 名患者中，8 名患者（每个队列 4 名）有18F-氟脱氧葡萄糖 （¹⁸F-FDG） 正电子发射断层扫描 （PET） 扫描。根据 F-FDG PET 扫描评估，所有 8 名患者都保持在部分缓解分类中。独立放射学委员会和研究人员评估的客观缓解率之间的一致性很高 （87%）。

在EZH2突变队列的3例3b级滤泡性淋巴瘤患者中，均达到部分缓解。在 EZH2 野生型队列中，6 例 3b 级或转化滤泡性淋巴瘤患者中有 2 例达到缓解（均为部分缓解）。

EZH2突变队列的中位缓解持续时间为10.9个月（95%CI，7.2至不可估计[NE]），EZH2野生型队列的中位缓解持续时间为13.0个月（95%CI，5.6-NE）。在 EZH2 突变队列中，19 例患者 （61%） 的反应持续 6 个月或更长时间，7 例患者 （23%） 持续 12 个月或更长时间，6 例患者 （19%） 持续 18 个月或更长时间。在 EZH2 野生型队列中，10 例患者 （53%） 的反应持续 6 个月或更长时间，27 例患者 （37%） 持续 12 个月或更长时间，4 例患者 （21%） 持续 18 个月或更长时间。

EZH2突变队列的中位无进展生存期的次要终点为13.8个月（95%CI，10.7-22.0），EZH2野生型队列的中位无进展生存期为11.1个月（95%CI，3.7-14.6）。在预先指定的探索性分析中，EZH2突变队列的首次缓解的中位时间为3.7个月（IQR，1.9-5.5），EZH2野生型队列的中位缓解时间为3.7个月（IQR，2.2-8.3）。两个队列均未达到中位总生存期（EZH2突变队列为95%CI，NE-NE，EZH2野生型队列为95%CI，24.9-NE;。

将两个队列的患者合并进行安全性分析。在两个队列的 99 名患者中，27% 的患者经历了严重的治疗中出现的不良事件。这些事件中最常见的是脓毒症、一般身体健康状况恶化和贫血（各有 2 例）。大多数治疗中出现的不良事件的严重程度为 1 级或 2 级。两个队列中报告的最常见的治疗中出现的不良事件是恶心（23%）、腹泻（18%）、虚弱（18%，3 级病例为 3%）、脱发 （17%） 和咳嗽 （16%）。

治疗中出现的不良事件导致 9% 的患者减少 tazemetostat，27% 的患者中断剂量。24共有 8% 的患者因治疗中出现的不良事件而停用他泽司他。1例患者在开始治疗后15.3个月报告了骨髓增生异常综合征，在开始治疗后25.8个月报告了另一例患者急性髓系白血病。尽管有 4 名患者在最后一次研究治疗后 30 天内死亡，但没有死亡被认为与治疗相关。

该研究的作者得出结论，这项 2 期研究表明，他泽司他可以产生具有临床意义和持久的反应，并且与良好的安全性相关。值得注意的是，这些反应发生在经过大量预处理的患者中，包括那些有和没有 EZH2 突变的患者。

鉴于与他泽美司他相关的良好毒性特征，加上该药物的潜在免疫调节特性，正在探索复发或难治性滤泡性淋巴瘤的联合治疗方案。其中一种方案是他泽司他与来那度胺和利妥昔单抗的联合治疗，该方案正在一项双盲、随机 3 期试验中进行评估，该试验采用 3 阶段生物标志物富集设计。他泽司他的另一个潜在组合伙伴是PI3K抑制剂，他们认为PI3K信号通路已知通过调节表观基因组来促进肿瘤发生。

除他泽美司他外，其他新类别的新疗法正在研究中，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。CAR T 细胞疗法已被证明可成功作为其他晚期血液系统恶性肿瘤的挽救性治疗。