Tazemetostat 作为复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者三线治疗的 2 期研究的疗效结果

滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 最常见的亚型，通常遵循惰性病程。Tazemetostat是组蛋白甲基转移酶EZH2的首创口服抑制剂，该基因在多达25%的滤泡性淋巴瘤患者中发生突变。1,2美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准他泽司他用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。该批准包括经 FDA 批准的测试检测到的肿瘤对 EZH2 突变呈阳性且先前接受过至少 2 种全身治疗的患者，以及缺乏令人满意的替代治疗方案的患者。

在开放标签、单臂、多中心 2 期 E7438-G000-101 试验取得积极结果后，FDA 加速批准了他泽司他。这项研究包括 99 名经过大量预处理的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者具有野生型或突变型 EZH2。3Tazemetostat以800mg的剂量给药，每天两次，连续28天。3他泽司他通常耐受性良好，并显示出具有临床意义的反应。在整个研究人群中，他泽司他产生的客观缓解率（ORR）为51%（95%CI，40%-61%），中位缓解持续时间为11个月（95%CI，7-19个月），中位无进展生存期（PFS）为12个月（95%CI，8-15个月）。未达到中位总生存期（OS）。EZH2突变患者的ORR为69%，而野生型疾病患者的ORR为35%。然而，突变型和野生型队列中的患者具有相似的中位缓解持续时间（11个月 vs 13个月）和PFS（14个月 vs 11个月）。两个队列均未达到中位OS。

一项事后探索性分析评估了结局是否受到一线治疗后 24 个月内疾病进展 （POD24）、既往治疗线和利妥昔单抗难治性疾病等因素的影响。已知这些因素会影响接受滤泡性淋巴瘤二线或三线治疗的患者的预后。4-7初步分析评估了 2 期研究中野生型或突变型 EZH2 患者的数据。预测建模用于识别与响应相关的变量。模型表明，ORR 降低与既往治疗数量增加 （>2） 和 POD24 有关。两个变量都显示出与PFS的潜在相关性。

进行了扩展的探索性分析，以确定可以预测ORR、反应持续时间和PFS的临床变量。7探索性分析中评估的变量包括乳酸脱氢酶水平、是否存在双重难治性疾病、是否存在结外病变、既往治疗次数、POD24 状态、对最近既往治疗无效的疾病、对利妥昔单抗方案难治的疾病和既往干细胞移植。两个变量显示与较短的ORR存在潜在相关性：既往治疗次数增加（1或2 vs >2既往治疗;比值比[OR]，2.81;95%CI，1.19-6.61;P=.02）和POD24（OR，2.46;95%CI，1.08-5.61;P=.04）。利妥昔单抗难治性疾病对应于较短的缓解持续时间（图 1;HR]，0.43;P=.0335）。与较短的中位PFS相关的变量包括利妥昔单抗难治性疾病（HR，0.37;P=.0006），乳酸脱氢酶水平高（HR，2.10;P=.007;图2）和双难治性疾病（HR，0.52;P=.03）。对反应结局没有影响的变量包括既往干细胞移植、对最近既往治疗无效的疾病以及结外靶病变的存在。