艾伏尼布（ivosidenib）能提高生存率吗？
临床研究报告称,在一项针对 258 例 IDH1 突变血液系统恶性肿瘤患者的 1 期研究中，我们报告了 34 例新诊断的急性髓系白血病 （AML） 患者的结果，这些患者不适合标准治疗，他们每天接受 500 mg 艾伏尼布。中位年龄为 76.5 岁，26 例患者 （76%） 患有继发性 AML，16 例 （47%） 因先前的血液系统疾病接受了 ≥1 低甲基化药物治疗。最常见的所有级别不良事件是腹泻（n=18;53%）、疲劳（n=16;47%）、恶心（n=13;38%）和食欲下降（n=12;35%）。6 例患者 （18%） 报告了分化综合征（≥3 分 [9%]），不需要停止治疗。完全缓解 （CR） 加 CR 伴部分血液学恢复 （CRh） 率为 42.4%（95% 置信区间 [CI]，25.5% 至 60.8%）;CR 30.3%（95% CI，15.6% 至 48.7%）。未达到CR+CRh和CR的中位持续时间，95%CI下限分别为4.6个月和4.2个月;61.5% 和 77.8% 的患者在 1 年时仍处于缓解状态。中位随访时间为23.5个月（范围为0.6-40.9个月），中位总生存期为12.6个月（95%CI，4.5-25.7）。在基线时的 21 例输血依赖患者 （63.6%） 中，有 9 例 （42.9%） 变得不依赖输血。
什么是艾伏尼布？
异柠檬酸脱氢酶 1 （IDH1） 是一种代谢酶，可催化异柠檬酸氧化脱羧为 α-酮戊二酸 （α-KG）。IDH1 突变发生于 ∼6%-10% 的 AML 患者。突变体 IDH1 （mIDH1） 催化 α-KG 向癌代谢物 D-2-羟基戊二酸 （2-HG） 的异形还原。2-HG 竞争性抑制 α-KG 依赖性酶，导致表观遗传改变和造血分化受损，并且还可能通过诱导对 BCL-2 的依赖性来发挥白血病作用。个 IDH1 突变与 AML 患者的不良预后相关。
Ivosidenib （formerly AG-120） 是一种口服、靶向、小分子的 mIDH1 抑制剂。在一项 1 期研究中，复发或难治性 （R/R） AML 患者每天一次接受 500 mg 艾伏尼布的主要疗效和安全性数据之前已发表;在 125 例患者中，完全缓解 （CR） 加 CR 伴部分血液学恢复 （CRh） 率为 30.4%，CR+CRh 的中位持续时间为 8.2 个月。
艾伏尼布适用于治疗具有易感 IDH1 突变的 AML，如美国食品和药物管理局批准的测试所检测的那样，用于 ≥75 岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症的新诊断 AML 成人， 以及患有 R/R AML 的成人。
急性髓系白血病 （AML）能活多久
急性髓系白血病的预后因年龄、亚型和对治疗的反应而异。20岁以下患者生存率最高，5年生存率为68%。对于 20 岁及以上的人，五年生存率为 26%。
老年 AML 患者的癌细胞中更有可能出现染色体异常，这表明预后较差。他们也可能无法忍受最有可能导致缓解的最积极的治疗。
与艾伏尼布的生存研究
这项 1 期、多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究的设计之前已有报道。17 简言之，艾伏尼布口服，每天，连续28天。在剂量递增阶段，艾伏尼布以 100 mg 的剂量给药，每天两次，每天一次 300、500、800 和 1200 mg，以确定推荐的 2 期剂量;选择500mg，每天一次用于剂量扩展阶段。
疗效
响应
中位治疗持续时间为4.5个月（范围为0.3-40.9个月）。CR+CRh率为42.4%（33例患者中有14例;95%置信区间[CI]，25.5-60.8），CR率为30.3%（33例患者中有10例;95%CI，15.6-48.7），总缓解率（ORR）为54.5%（33例患者中有18例;95%CI，36.4-71.9;表3）。CR+CRh、CR和总体缓解的中位持续时间不可估计（NE）;95% CI 的下限分别为 4.6、4.2 和 4.6 个月。CR+CRh、CR和总体缓解期在12个月时保持缓解/缓解的患者比例估计分别为61.5%、77.8%和63.0%。CRh的中位持续时间为6.5个月（95%CI，2.8至NE）。
对于7例达到CR或CRh且在数据截止时仍接受艾伏尼布治疗的患者，缓解持续时间为15.7至35.9个月。
CR+CRh的中位缓解时间（范围）为2.8个月（1.9-12.9个月），CR为2.8个月（1.9-4.6个月），CRh为3.7个月（1.9-12.9个月），总体缓解为1.9个月（0.9-3.6个月）。疗效分析中包括的 33 名患者的个体最佳总体反应和治疗持续时间如图 1A 所示。
在 15 例既往接受过低甲基化药物 （HMA） 治疗前期血液系统疾病的患者中，CR+CRh 的发生率为 26.7%（15 例患者中有 4 例;95% CI，7.8-55.1），CR 为 20.0%（15 例患者中有 3 例;95% CI，4.3-48.1）。未达到CR+CRh的中位持续时间（NE [95% CI， 4.6， NE]）。在18例既往未接受过HMA治疗的患者中，CR+CRh率为55.6%（18例患者中有10例;95%CI，30.8-78.5），CR为38.9%（18例患者中有7例;95%CI，17.3-64.3）。未达到CR+CRh的中位持续时间（NE [95% CI， 2.8-NE]）。
CR+CRh 率在评估的其他亚组中一致，包括年龄、性别、地区、种族、基线 ECOG PS、骨髓增生异常综合征既往史、基线细胞遗传学和细胞遗传学风险状态以及 IDH1 突变类型。然而，由于样本量小，应谨慎解释这些亚组结果。
总生存期
中位随访时间为23.5个月（范围为0.6-40.9个月），中位总生存期为12.6个月（95%CI，4.5-25.7）。估计的12个月总生存率为51.1%。
血液学分析
在这群接受艾伏尼布治疗的新诊断 AML 患者中，平均血液学参数随着时间的推移而改善。平均中性粒细胞绝对计数、血红蛋白和血小板值增加，同时骨髓抽吸物原始细胞减少。在不同反应类别中观察到输血独立性的获得和维持。在 33 例新诊断的患者中，21 例 （63.6%） 在基线时依赖红细胞和/或血小板输注。其中，9例（42.9%）在治疗期间独立输血≥56天。在基线时不依赖输血的 12 例患者 （36.4%）中，7 例 （58.3%） 的患者在治疗期间保持了 ≥56 天的输血独立性。
总结
艾伏尼布单药，500 mg，每日一次，诱导持久反应，CR+CRh 率为 42.4%（中位持续时间（以月为单位，NE;95% CI，4.6 至 NE）和 CR 率为 30.3%（中位持续时间以月为单位，NE;95% CI，4.2 至 NE）。正如预期的那样，与本研究中的 mIDH1 R/R AML 人群相比，mIDH1 新诊断人群的 CR+CRh 和 CR 率似乎更高， 尽管如本文所述，本研究中新诊断的 AML 亚组很小。在最近针对新诊断的 AML 患者的其他可用疗法中，在接受维奈托克联合 HMA 治疗的一小部分 IDH 突变患者中已经看到了初步的良好反应，并且预计有关该组合在 mIDH1 亚组中的疗效的进一步数据。 此外，在本研究中，在既往接受过 HMA 的患者中观察到反应，CR+CRh 率为 26.7%，表明艾伏尼布单药治疗是这些不适合接受 AML 标准治疗的患者的一种治疗选择。临床医生和患者认为输血独立性与生活质量的改善有关，在所有反应类别（包括无反应的类别）中都实现了。此外，在诊断时不依赖输血的 12 例患者中，有 7 例在接受治疗后仍不依赖输血，而其他可用治疗通常不会发生这种情况。
Ivosidenib 在 10 例 CR 患者中有 5 例和 4 例 CRh 患者中诱导了 IDH1 突变清除。IDH1 突变清除率与 CR/CRh 反应之间的关联表明，艾伏尼布单药治疗会改变新诊断的 mIDH1 AML 的生物学特性。在该亚组中，除 1 例 RTK 通路突变患者外，其他所有患者均无反应。同样，我们之前报道过，RTK 通路突变与 mIDH1 R/R AML 患者对 ivosidenib 缺乏反应有关。 尽管如此，在一小部分 mIDH1 R/R AML 患者中观察到 RTK 突变患者的反应，和此处报告的 mIDH1 新诊断亚组中的 1 名患者，表明 RTK 通路突变并不排除对艾伏尼布的临床反应。这提出了将艾伏尼布与能够抑制RTK通路的药物联合使用可能会改善患者的临床结果的可能性。
艾伏西尼单药治疗在不符合标准治疗条件的新诊断 AML 患者中产生了良好的缓解率和显著的临床获益，包括 ≥75 岁的患者和患有无法进行强化化疗的合并症的患者。需要注意的是，这里报告的患者群体包括很大比例的继发性 AML 患者和既往接受过 HMA 治疗的前因血液系统疾病而接受的患者，这两者都是对细胞毒性治疗反应不佳的患者群体。因此，艾伏尼布是一种令人信服的治疗选择，其依据是高危患者（包括既往接受过 HMA 治疗的患者）的反应、每日一次口服给药和良好的安全性。此外，超过一半的应答者实现了IDH1突变清除。
免责声明
由本文所表达的任何关于疾病的建议都不应该被视为医生的建议或替代品，请咨询您的治疗医生了解更多细节。本站信息仅供参考，医康行不承担任何责任。
扫码实时看更多精彩文章