Menin抑制剂显示出治疗急性白血病的前景

根据美国血液学会（ASH）年会上报告的研究结果，Revumenib是一种口服menin抑制剂，可导致近三分之二的先前接受过治疗的具有特定基因改变的急性白血病患者部分或完全缓解。在许多情况下，单独使用revumenib治疗使参与者能够接受根治性干细胞移植。

“任何时候你患有复发或难治性急性白血病，唯一的治疗方法就是移植，但要做到这一点，你必须有一个反应，”希望之城国家医疗中心的主持人易卜拉欣·阿尔多斯（Ibrahim Aldoss）医学博士在ASH新闻发布会上说。“我们观察到令人鼓舞的持久和有意义的反应，其中许多患者能够成功地进行移植。在这种晚期疾病环境中，我们还没有看到任何其他可用治疗方法的这种活性水平。此外，他指出，成人和儿童患者的反应率相似。

Syndax Pharmaceuticals 的 Revumenib （SNDX-5613） 干扰 menin（一种支架蛋白）和组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 2A（一种由 KMT2A 基因编码的蛋白质）之间的相互作用。它们共同充当控制基因表达的表观遗传调节因子。KMT2A 重排和核磷蛋白 1 （NPM1） 突变这两种基因改变可以触发白血病细胞的产生。Menin 抑制剂与 menin 结合并停止这一过程，使血细胞恢复正常。其他几种menin抑制剂正在开发中，包括Kura Oncology的ziftomenib和强生公司的JNJ-75276617。

I/II 期 AUGMENT-101 试验 （NCT04065399） 正在评估 revumenib 在具有 KMT2A 重排或 NPM1 突变的复发或难治性（无反应）急性白血病患者中的疗效。该研究包括成人和儿童，其中大多数人之前尝试过多种疗法。

KMT2A 重排存在于多达 15% 的急性白血病儿童和成人以及约 80% 的急性淋巴细胞白血病 （ALL） 婴儿中。NPM1 突变更常见，发生于高达 30% 的急性髓系白血病 （AML） 患者。具有这些改变的人往往患有非常具有侵袭性的癌症，根据纪念斯隆凯特琳癌症中心的高级研究调查员Eytan Stein医学博士的说法。

去年，Stein及其同事在研究的I期部分报告了60名具有KMT2A重排或NPM1突变的可评估患者的数据;他们中的大多数人都患有急性髓细胞白血病。瑞美尼在多数患者中得到了缓解，在三分之一的患者中获得了完全缓解。12名经历过缓解的人继续接受干细胞移植，在这项分析结束时，7人仍处于缓解期超过六个月。中位缓解持续时间约为耐药性发展前九个月。然而，正如今年ASH会议上的海报所描述的那样，一些患者在干细胞移植后继续接受revumenib维持治疗超过一年，少数患者仍处于缓解期。

同样在 ASH 2023 上，Aldoss 报告了该试验 II 期部分的最新结果。队列 2A 包括患有 KMT2A 重排 ALL 或混合表型急性白血病的成人和儿童，队列 2B 包括 KMT2A 重排 AML 患者，队列 2C 包括 NPM1 突变 AML 患者。根据 I 期的剂量数据，参与者接受选定剂量的 revumenib 作为每日两次的药丸，没有额外的白血病药物。在这项单臂试验中，没有服用安慰剂或其他药物的对照组。

在前两个队列中，94 例 KMT2A 重排 AML （86%）、ALL （12%） 或混合性急性白血病 （2%） 患者接受了 revumenib 治疗。大多数是女性，近四分之一是儿童，四分之三是白人。大多数患者在至少一次先前的挽救方案后复发，近一半的人已经接受了干细胞移植。

在对 57 名可评估患者的分析中，总缓解率（即完全或部分缓解）为 63%。在评估微小残留病 （MRD） 状态的患者中，68% 的 MRD 阴性。13 人 （23%） 达到完全缓解 （CR） 或完全缓解并伴有部分血液学恢复 （CRh），这意味着血细胞计数恢复到足够的水平。13 名完全应答者中有 10 名接受了 MRD 状态评估;其中7例为MRD阴性。

成人和儿童的CR/CRh率相同。在所有主要亚组中都观察到反应，无论年龄、既往治疗次数或既往干细胞移植次数如何。14 名应答者 （40%） 接受了干细胞移植，其中一半接受了移植后 revumenib 维持治疗。

达到CR/CRh的中位时间约为两个月。分析时的中位缓解持续时间为六个月，13 名完全缓解者中有 6 名 （46%） 仍处于缓解状态;后续工作正在进行中。但纵观整个群体，中位总生存时间仅为八个月，反映了这些类型急性白血病患者的可怕预后。

Revumenib通常是安全的，耐受性良好，副作用是“可控的”，Aldoss报告说。大约四分之一的患者（26%）经历了QTc间期延长，这是一种可逆的心律异常。超过四分之一（28%）的患者出现分化综合征，即细胞恢复正常时细胞因子的快速释放，通常可以通过抗炎药物进行控制。然而，只有 9% 的不良事件导致 revumenib 剂量减少，6% 导致治疗停止;没有人因QTc延长、分化综合征或血细胞计数低而停止。
基于这些中期发现，该研究的独立数据监测委员会建议应停止招募KMT2A重排急性白血病患者，因为该人群已证明其疗效。

在去年对 2023 年血癌趋势的展望中，白血病和淋巴瘤协会首席科学官 Lee Greenberger 博士预测，menin 抑制剂“可能成为下一类被批准用于治疗某些形式的急性髓系白血病的新药”，可能在两到五年内。然而，他告诫说，需要联合治疗，因为AML的特点是许多突变会随着时间的推移而改变，导致耐药性。

在 ASH 2023 的其他演讲中，研究人员报告了将 revumenib 与各种标准护理疗法相结合的临床试验的早期数据，这些试验用于治疗 KMT2A 重排或 NPM1 突变的急性白血病患者。

在 SAVE AML 试验中，对 9 名接受 revumenib、维奈托克 （Venclexta） 和地西他滨/西达嘼啶 （Invoqi） 治疗的复发或难治性 AML 或混合表型急性白血病患者进行的分析显示，78% 的患者达到完全缓解，67% 的患者为 MRD 阴性。在 BEAT AML 试验中，对 13 例新诊断的 AML 患者进行了分析，该试验评估了 revumenib 联合维奈托克和阿扎胞苷（Vidaza 或 Onureg）作为一线治疗，结果显示，100% 的患者通过各种措施完全缓解，92% 的患者为 MRD 阴性。AUGMENT-102试验正在评估瑞美尼联合氟达拉滨/阿糖胞苷化疗对以儿童AML为主的患者的疗效。在对 12 名接受两种 revumenib 剂量中较高剂量治疗的参与者的分析中，33% 达到完全缓解。根据Syndax的新闻稿，在所有这些研究中，revumenib耐受性良好，除了单独使用标准护理方案观察到的安全性信号外，没有新的安全信号。