阿扎胞苷组合在 FLT3 突变的 AML 中显示出高反应率

根据发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上的一项 1/2 期研究 （NCT04140487） 的数据，阿扎胞苷 （Vidaza）、维奈托克 （Venclexta） 和吉替替尼 （Xospata） 在新诊断的 FLT3 突变急性髓系白血病 （AML） 患者中引起了高缓解率和生存率提高。

完全缓解 （CR）/CR 伴不完全血液学恢复 （CRi） 率为 96%。在 4 个周期内，65% 的患者发生 FLT3-ITD 可测量残留病灶 （MRD）。中位无复发生存期 （RFS） 和总生存期 （OS） 尚未达到，但在 18 个月时分别为 71% 和 72%。

该研究的 1 期部分涉及复发/难治性 FLT3 突变 AML 患者，2 期是剂量扩展部分。在第 1 周期中，患者以 75 mg/m 的速度给予阿扎胞苷2第 1 至 7 天每日一次静脉注射或皮下注射，维奈托克以 400 mg 的递增剂量口服，第 1 阶段每天一次，口服 80 mg 或 120 mg，第 1 至 28 天第 2 阶段口服 80 mg。在第 1 周期第 14 天进行骨髓活检，如果原始细胞高于 5%，则保留维奈托克。

在第 2 周期及以后，阿扎胞苷以 75 mg/m 的速度给药2第 1 至 5 天静脉注射或皮下注射，每日一次，第 1 至 7 天，每次 400 mg，第 1 至 28 天口服吉替尼，每日一次。在维奈托克增加剂量后，患者接受了三唑类真菌预防治疗。

主要终点是 1 期 gilteritinib 的最大耐受剂量和 2 期 2 个周期内的 CR/CRi 率。次要终点包括 CR 率、MRD 阴性、RFS、OS 和安全性。

在 1 期研究中，招募了 10 名患者，其中 6 名患者接受了 80 mg 的 gilteritinib，4 名接受了 120 mg 的吉瑞替尼治疗。在80mg剂量下，未观察到剂量限制性毒性。在 120 mg 时，1 例患者出现长期 4 级骨髓抑制。值得注意的是，80 mg被选为推荐的2期剂量。

前线队列

2020 年 10 月至 2023 年 1 月期间共入组 30 名患者。患者的中位年龄为71岁（范围为18-86岁）。

在第 1 周期第 14 天评估了 70% 的患者的形态学缓解，其中 6% 的患者患有持续性形态学疾病。在第 1 周期结束时，96% 的患者实现了形态学缓解。93%的患者通过多参数流式细胞术出现MRD阴性，90%的患者通过FLT3 PCR达到MRD阴性，灵敏度为1%。

给出的中位循环数为 3 个（范围，1-31），30% 至少接受 6 个，20% 至少接受 12 个。43% 的患者在中位 4.8 个月后首次缓解期间发生同种异体造血干细胞移植 （HSCT）（范围为 2.7-8.0）。移植后，17% 的患者复发，中位复发时间为 7.2 个月（范围为 6.2-19.9）。

在第 1 周期中，1 例 CR 患者因脓毒症死亡，1 例 CRi 患者不想接受额外治疗，并在 4.5 个月后死亡。中位随访时间为19.3个月，27%的患者仍在接受治疗。

复发/难治性队列

2019 年 12 月至 2022 年 12 月期间，共纳入 22 例复发/难治性 FLT3 突变 AML 或慢性粒单核细胞白血病患者。在这些患者中，45%有FLT3-ITD突变，32%有FLT3-TKD突变，23%有两者。既往治疗的中位数为2次（范围，1-5），36%既往接受过FLT3抑制剂治疗，45%既往接受过低甲基化药物加维奈托克治疗。

18% 的患者达到 CR，9% 的患者报告达到 CRi，复合 CR/CRi 率为 27%。治疗周期的中位数为2个（范围，1-9）。总体而言，23% 的患者和 33% 的改良复合 CR 患者接受了 HSCT 并首次缓解，中位随访时间为 30.7 个月（范围为 1.1-41.8）。

中位RFS为4.3个月，中位OS为5.8个月。30 天死亡率为 0%，60 天死亡率为 14%。

安全

最常见的 3 级或更高级别的非血液学不良反应 （AE） 包括感染 （62%） 和发热性中性粒细胞减少 （38%）。在一线队列中，53%的患者发生感染，33%的患者发生发热性中性粒细胞减少，复发/难治性队列的发生率分别为73%和45%。在复发/难治性队列中，5 例患者为 5 级 AE。