PD-1和卡博替尼联合在癌症中的强势表现

　　根据2016年ESMO大会上报告的I期研究结果，卡博替尼(cabozantinib)和nivolumab(Opdivo)在晚期/难治性泌尿生殖系统癌症患者的所有剂量水平下均表现出有希望的二线治疗活性。

　　在23例可评估数据，客观反应率(ORR)为43%; 1例膀胱鳞状细胞癌(SCC)患者完全缓解，9例患者部分缓解。在6例尿路上皮癌患者中，4例获得了反应。

　　“卡博替尼靶向多种酪氨酸激酶，包括VEGFR，MET和AXL，并且还有报道显示免疫调节特性导致CD4 + T调节细胞减少，PD-1表达增加，并且这些细胞中CTLA表达减少，”首席研究员Andrea B. Apolo，医学博士，国家癌症研究所癌症研究中心泌尿生殖系恶性肿瘤科。“我们最近报道，在复发或难治性转移性尿路上皮癌的重度预治疗患者中，卡博替尼具有持久的临床活性。

　　“卡博替尼具有免疫调节特性，可以抵消肿瘤诱导的免疫抑制，提供了将其与PD-1抑制剂nivolumab结合的理由，”Apolo补充道。

　　Apolo及其同事进行了这项I期剂量递增研究，以评估安全性，并确定剂量限制性毒性，并推荐使用或不使用易普利姆玛的卡博替尼加nivolumab的II期剂量。

　　组合的推荐II期剂量被确定为每天40mg的卡博替尼加上每2周3mg / kg的nivolumab。

　　该研究纳入7例转移性尿路上皮癌患者，4例尿路上皮癌，3例膀胱SCC，4例生殖细胞肿瘤，4例抗阉割前列腺癌，1例肾细胞癌，1例患有滋养细胞肿瘤。患者年龄中位数为55岁(范围35-75)，21例(88%)患者为男性。患者接受了1至6次(中位数，3次)之前的治疗，近一半(n = 10)接受了4种或更多的既往治疗方案。对于9,12和3名患者，Karnofsky Performance状态分别为90%，80%和70%。

　　“重要的是要注意罕见的肿瘤，如膀胱鳞状细胞癌，脐尿管腺癌和阴茎癌，证实了对卡博替尼和nivolumab组合的反应，”Apolo说。

　　另外15名患者参加了本研究的第2部分，评估了卡博替尼，nivolumab和易普利姆玛的三联体; 这些调查结果将在以后报告。

　　使用滚动6设计：在第1部分中，6名患者每天接受4次剂量水平(DL)的口服卡博替尼和nivolumab每2周静脉注射28天：DL1 / 2包含40mg的卡博替尼加1mg / kg的nivolumab或3mg / kg，DL3 / 4包含60mg的卡博替尼加1mg / kg或3mg / kg的nivolumab。每8周通过RECIST 1.1评估肿瘤的ORR。

　　“所有剂量水平都有活动，”Apolo指出。

　　一名患者离开该研究的原因不相关，但52%的患者仍然在截止时继续研究。9名患者需要减少剂量。79%的患者报告轻度至中度疲劳，71%的腹泻，58%的厌食，42%的声音嘶哑。

　　在> 40%的患者中发生的任何等级的实验室不良事件(AEs)包括75%的患者中丙氨酸氨基转移酶增加，63%的甲状腺功能减退症，54%的阿斯巴酶转氨酶增加和42%的中性粒细胞减少。

　　3级实验室AE包括17%的患者减少中性粒细胞计数。报道了一种增加脂肪酶的4级实验室AE。卡博替尼和nivolumab组合耐受性良好，没有剂量限制的毒性。

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