阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）有仿制药吗？

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阿达格拉西布疗效

Adagrasib，一个 KRASG12C系列抑制剂，不可逆和选择性地结合KRASG12C系列，将其锁定在非活动状态。Adagrasib在KRYSTAL-1 1-2期研究的1-1b期部分显示出临床活性，并具有可接受的不良事件特征。

试验注册期为2020年1月至2020年12月。截至2021年10月15日的数据截止日期，共有116名先前接受过治疗的KRASG12C突变NSCLC患者接受了至少一剂阿达格拉西布；根据研究者的评估，4名患者在基线时有可测量的疾病，但没有根据独立委员会的评估。中位随访时间为12.9个月（95%置信区间[CI]，11.8-13.5）；中位治疗时间为5.7个月（0.03至19.6个月）。

截至数据截止日期，85名患者（73.3%）已停止治疗；最常见的原因是疾病进展（31例[26.7%]）和不良事件（16例[13.8%]）。在116名入选患者中，中位年龄为64.0岁（25至89岁），111名（95.7%）为当前或以前的吸烟者。

所有116名患者（100%）既往接受过基于铂的化疗，114名患者（98.3%）同时接受过基于白金的化疗和既往检查点抑制剂治疗；78名患者（67.2%）接受了检查点抑制剂治疗，这是他们最近的一种治疗方法（单剂或联合化疗）。既往系统性治疗的中位数为2次；14名患者（12.1%）曾接受过至少四次系统治疗。本试验中的人群被认为是复发性KRASG12C突变NSCLC患者更广泛人群的代表。

阿达格拉西布治疗的疗效。

根据盲法独立中心审查得出的总体疗效总结。

在112名基线时患有可测量疾病的患者中，确认的客观有效率为42.9%（95%CI，33.5至52.6）（图1A和表2）。89例患者（79.5%）观察到任何大小的肿瘤缩小。1名患者（0.9%）完全缓解，47名患者（42.0%）部分缓解，41名患者（36.6%）病情稳定至少6周；进展性疾病是6名患者（5.4%）的最佳总体反应。17名患者（15.2%）无法进行临床最佳总体反应评估：14名患者在首次预定评估前停止了研究（5名患者退出试验，3名患者因健康状况全面恶化而停止，3名因不良事件而停止，2名患者死亡，1名患者因其他原因停止）；对于其余3例患者，基线后扫描过早，无法进行评估。在95名可进行临床评估并在指定时间进行治疗扫描的患者中，确认的客观有效率为50.5%。40名患者（76.9%）接受阿达格拉西布治疗，超过研究者评估的进展。进展后的中位治疗持续时间为6.6周。

次要疗效终点

在48名有反应的患者中，中位反应时间为1.4个月（范围为0.9至7.2），中位持续时间为8.5个月（95%置信区间为6.2至13.8）。截至数据截止日期，16名有反应的患者（33.3%）仍在接受治疗。在有反应的患者中，Kaplan–Meier对反应持续时间的估计在9个月时为48.4%（95%CI，32.5至62.6）。

112名可评估患者的中位无进展生存期为6.5个月（95%置信区间，4.7-8.4）。中位总生存期为11.7个月（95%CI，9.2至不可评估）；更新的数据截止日期为2022年1月15日（中位随访15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95%CI，9.2至19.2），1年时的估计总生存率为50.8%（95%CI，40.9至60.0）。

亚组分析

与基线相比最佳颅内肿瘤变化。

阿达格拉西布在根据基线因素定义的大多数预先指定的亚组中显示出一致的疗效（图S2）。在获得表明阿达格拉西布穿透中枢神经系统的额外数据后，使用改良的神经肿瘤脑转移反应评估（RANO-BM）标准对颅内反应进行了事后评估，在基线时确定了42名中枢神经系统转移患者。中位随访时间为15.4个月。在33名可以进行放射学评估的患者中，独立委员会评估的颅内确诊客观反应率为33.3%（95%CI，18.0至51.8），颅内反应的中位持续时间为11.2个月（95%CI为2.99至不可评估）。42例中枢神经系统转移患者基线时的中位颅内无进展生存期为5.4个月（95%CI，3.3至11.6）。总体而言，33名可进行放射学评估的患者中有27人（81.8%）在阿达格拉西布治疗前接受了放射治疗；在这27名患者中，59%的患者在进入研究前3个月内接受了该治疗，37%的患者在开始研究前至少6个月接受了该疗法。

探索性生物标志物分析

STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A同时发生改变的患者的确认客观有效率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%（图S4A）。对STK11、KEAP1或两者同时发生改变的患者的进一步分析表明，在基因组定义的人群中观察到反应（35.7%至55.9%），但对具有KEAP1共同突变的STK11野生型患者的反应较低（14.3%）（。在86名评估PD-L1表达的患者中，PD-L1表达亚组的客观应答率相似（41.7%至46.8%）