舒尼替尼对转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者的疗效

达到了FIRSTMAPPP研究的主要终点。该研究提供了有史以来最高水平的证据，以支持全身治疗方案在侵袭性转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者中的抗肿瘤作用，并支持舒尼替尼作为一线治疗的潜在候选药物。在致病性种系 SDHB 变异患者中观察到的较高反应率构成了该患者队列中迈向个性化方法的第一步。

FIRSTMAPPP研究是转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者领域的第一项研究，也是超罕见癌症领域为数不多的随机对照试验之一，最近定义为年发病率低于百万分之一。应用了最佳可行的方法，包括安慰剂对照、双盲随机试验设计。2022 年 2 月 22 日，法国维勒瑞夫巴黎萨克雷大学内分泌肿瘤科成像系的 Eric Baudin 博士及其同事代表 ENDOCAN-COMETE 和 ENSAT 网络报告了研究结果。

转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的主要特征包括多达 50% 的病例为遗传性疾病，包括对预后有影响的种系 SDHB 变异、高达 80% 的激素相关高血压和高达 70% 的病例的骨转移。由于转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤在某些情况下是惰性的，因此开始全身治疗的决定主要基于是否存在不受控制的激素分泌或有记录的肿瘤进展。

到目前为止，尚未发表针对转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者的随机对照试验。间碘苄基胍治疗和基于达卡巴嗪的细胞毒性化疗是两种主要的历史选择。舒尼替尼是一种针对VEGFR、PDGFR和RET的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。2008年，一组专家选择舒尼替尼作为转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者研究的药物选择。在缺乏可靠的前瞻性数据的情况下，同一组专家选择安慰剂作为最佳对照组。

FIRSTMAPPP研究是一项学术性、多中心、国际性、随机、安慰剂对照、双盲、II期研究。共有四个欧洲国家的14个学术中心参与其中。研究人员旨在评估舒尼替尼在转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者中的安全性和有效性。符合条件的受试者是患有散发性或遗传性进行性转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的成年人。

患者被随机分配接受口服舒尼替尼或安慰剂 1：1。根据SDHB状态（存在突变与野生型）和既往全身治疗次数（0 vs ≥1）对随机分层。主要终点是12个月时的无进展生存率（PFS），根据RECIST v1.1的实时中心审查。基于两步Simon模型，研究小组的目标是对78名患者进行应计，假设12个月PFS率从20%提高到40%，提高20%，得出舒尼替尼有效的结论。允许安慰剂组交叉。该研究已停止注册。

2011 年 12 月 1 日至 2019 年 1 月 31 日，共纳入 78 例进行性转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者（每组 39 例）。78 例患者中有 25 例 （32%） 具有种系 SDHx 变异，54 例 （69%） 使用过既往疗法。舒尼替尼组的39例患者中有14例PFS为12个月（36%，90%置信区间[CI] 23-50），达到主要终点。在安慰剂组中，39 例患者中有 7 例的 12 个月 PFS 为 19%（90% CI 11-31），验证了研究设计的假设。

在舒尼替尼和安慰剂组中，最常见的3级或4级不良事件是虚弱（18%和3%）、高血压（13%和10%）以及背部或骨痛（3%和8%）。舒尼替尼组发生3例死亡;这些死亡是由于呼吸功能不全、肌萎缩侧索硬化症和直肠出血造成的。只有后一个事件被认为与毒品有关。安慰剂组有两例死亡，死于吸入性肺炎和感染性休克。

作者评论说，在FIRSTMAPPP研究中纳入第一位患者超过10年后，转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的治疗选择发生了变化。作为转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者领域的首个随机对照研究，FIRSTMAPPP是支持舒尼替尼作为最佳验证治疗选择的重要一步，也是进行性转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤一线治疗的潜在候选者。FIRSTMAPPP 中使用的安慰剂对照组研究设计不允许声称舒尼替尼优于任何其他治疗方案。

日本京都武田一神会综合医院内分泌中心和临床研究中心的 Mitsuhide Naruse 博士和美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学与科学学院内分泌、糖尿病、代谢和营养科的 William F Young Jr 博士在随附的评论中写道，利用内分泌肿瘤学的经验， 包括肾上腺皮质癌的随机对照试验和多中心合作的基础设施，使FIRSTMAPPP研究成为可能。

尽管这项研究标志着转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者的治疗进入了一个新阶段，但实现完全控制和治愈仍然遥遥无期。由于存在大量不良反应，舒尼替尼应仅用于有进展性疾病的患者。FIRSTMAPPP试验是向前迈出的重要一步，但需要进一步推进综合治疗策略，根据临床发现确定优先次序和联合治疗。评论员们热切期待在专业中心建立多学科团队，以确定个体化治疗策略，并根据FIRSTMAPPP试验精心制定的方法开发更有效的新型分子靶向药物。