Menin抑制剂Revumenib(SNDX-5613)在治疗急性髓系白血病/急性淋巴细胞白血病效果如何？

什么是menin抑制剂，它们在急性髓系白血病/急性淋巴细胞白血病中如何发挥作用？

Menin抑制剂是治疗急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的一种新型靶向治疗，专门针对表观遗传修饰因子。1Menin 是某些转录因子和过程的重要辅助因子，这些转录因子和过程在调节基因转录中起关键作用。Menin 抑制剂通过关闭导致白血病的基因表达程序，将白血病细胞重新编程回正常状态。在这种情况下，HOXA9 和 MEIS1 基因依赖于 menin 和蛋白质 KMT2A 之间的相互作用。

menin抑制剂与其他靶向治疗以及目前用于AML/ALL的治疗标准有何不同？

Menin抑制剂与其他靶向治疗非常相似，是针对急性白血病的特定基因型而设计的，特别是那些依赖于Menin和KMT2A之间相互作用导致白血病发展的基因型。2研究最充分的基因型包括 KMT2A 重排白血病和 NPM1 突变型 AML，这是 AML 中最常见的突变。这与针对IDH突变型AML的IDH抑制剂的作用机制相似。Menin抑制剂与其他靶向治疗的不同之处在于，它们主要靶向表观遗传修饰因子。表观遗传疗法已经研究了很长时间，最著名的是骨髓增生异常综合征中的低甲基化剂，尽管它们的主要作用机制是细胞杀伤。IDH抑制剂是表观遗传修饰剂，menin抑制剂是通过影响转录起作用的治疗干预的第一个很好的例子。

目前AML和ALL的标准治疗是化疗，其作用是通过诱导快速分裂细胞中的细胞死亡来运作。Menin抑制剂代表了治疗方法的一个有希望的新进展，它专门针对和解决潜在的遗传异常，而不是专注于快速分裂的细胞。

Menin抑制剂Revumenib(SNDX-5613)效果

去年发表在《自然》杂志上的1期研究结果显示，NPM1或KMT2A重排白血病患者的总缓解率（ORR）约为60%，完全缓解，部分血液学恢复（CRh）为30%。

此后，revumenib的2期研究已经完成，这是一项旨在获得KMT2A重排白血病监管批准的关键研究，并成功达到了其主要疗效终点。4这些结果由我的同事 Ibrahim Aldoss 博士在 2023 年美国血液学会 （ASH） 年会暨博览会上发表，导致的反应率与我们在 1 期试验中看到的相似：总体反应率为 63.2%，CR/CRh 率为 22.8%。这些结果已于去年12月提交给美国食品和药物管理局（FDA）进行监管批准。

Revumenib(SNDX-5613)副作用

各种menin抑制剂都有共同的副作用，其中值得注意的是分化综合征。这种副作用的频率范围从1%到20%，取决于特定的menin抑制剂。分化综合征是一种与靶向治疗相关的不良事件 （AE），可导致分化，类似于使用全反式视黄酸或砷治疗急性早幼粒细胞白血病，或使用 IDH 抑制剂治疗 IDH 突变白血病。在严重的情况下，它会导致细胞因子风暴，影响肺和肾脏并导致白细胞计数增加;这可以通过皮质类固醇进行控制。在revumenib的情况下，所有患者通过皮质类固醇的给药有效地控制了1期研究中的分化综合征。关于齐夫替尼和JNJ-75276617menin抑制剂，结果尚未公布，但根据1期研究的现有数据，调整剂量后分化综合征似乎是可控的。

与revumenib相关的另一个副作用是QT间期延长，这是无症状的。Menin抑制剂的其他可能的副作用可能是低血细胞计数，如中性粒细胞减少或血小板减少，但这些事件的频率和程度尚未完全表征。否则，这些治疗似乎耐受性良好。