非共价BTK抑制剂：MK1026治疗白血病疗效如何？
摘要
奈布替尼以前称为 MK1026 和 ARQ-531，通过形成氢键与 E475 和 Y476 结合。除BTK外，奈布替尼还与SRC、AKT和ERK结合，以及与C481S BTK结合的BTK和自动激活PLCγ2突变。
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奈布替尼以前称为 MK1026 和 ARQ-531，通过形成氢键与 E475 和 Y476 结合。除BTK外，奈布替尼还与SRC、AKT和ERK结合，以及与C481S BTK结合的BTK和自动激活PLCγ2突变。在体内，奈布替尼在CLL和RT小鼠模型中显示出比伊布替尼更高的生存率。同样，当与维奈托克联合使用时，与伊布替尼相比，奈布替尼延长了小鼠的生存期。
在一项评估奈布替尼治疗 40 例 R/R B 细胞淋巴恶性肿瘤患者的 1 期剂量递增研究中，最常见的 AE 是恶心 （10%） 和腹泻 （10%），最常见的 3/4 级 AE 是中性粒细胞减少（3 例患者）、发热性中性粒细胞减少症、蜂窝织炎、血小板减少症、脂肪酶升高和皮疹（各 1 例患者）。在所有 B 细胞恶性肿瘤中都观察到反应，包括 7 例 CLL 患者、1 例放疗患者、1 例 DLBCL 患者和 1 例 FL 患者的 PR。
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在这项纳入 112 名 R/R B 细胞恶性肿瘤患者的 1/2 期研究的更新分析中，奈布替尼在 R/R CLL 中显示出良好的毒性和持久的抗肿瘤活性。57例CLL/SLL患者中，ORR为56%，其中CR患者2例，PR患者15例，PR淋巴细胞增多症15例。中位缓解持续时间为 24.4 个月，中位 PFS 为 26.3 个月。此外，奈布替尼在95%既往有共价BTK抑制剂暴露的CLL患者中产生反应。任何级别最常见的不良事件是味觉障碍 （21%）、中性粒细胞减少症 （20%） 和疲劳 （13%）。最常见的 3 级或更高 AE 是中性粒细胞减少，发生率为 17%。
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其他正在进行的奈布替尼研究包括：
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（1） 一项 3 期随机、开放标签、多中心研究，旨在评估奈布替尼与研究者选择的化学免疫疗法相比，在既往未经治疗且无 TP53 畸变的 CLL/SLL 患者中的疗效和安全性 （BELLWAVE-008;NCT05624554）;
（2） 奈布替尼和维奈托克与维奈托克和利妥昔单抗作为 R/R CLL/SLL 二线或后续治疗的 3 期研究 （BELLWAVE-010;NCT05947851）;和
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（3） zilovertamab vedotin 作为单一疗法和与奈布替尼联合治疗侵袭性和惰性 B 细胞恶性肿瘤患者的 2 期研究 （MK-2140-006;NCT05458297）。
参考资料（试验登记）
以下资料用于核对文中试验编号、研究药物和研究设计，不等同于疗效结论核验；药品批准、价格及当前招募状态应分别核对对应资料。
[1] ClinicalTrials.gov（美国国家医学图书馆）。A Multicenter, Open-label, Phase 2 Basket Study to Evaluate the Safety and Efficacy of MK-2140 as a Monotherapy and in Combination in Participants With Aggressive and Indolent B-cell Malignancies (waveLINE-006)。试验编号：NCT05458297；登记页更新：2026-08-21；出处核对：2026-10-15。https://clinicaltrials.gov/study/NCT05458297
[2] ClinicalTrials.gov（美国国家医学图书馆）。A Phase 3, Randomized Study to Compare the Efficacy and Safety of Nemtabrutinib Versus Chemoimmunotherapy for Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Without TP53 Aberrations。试验编号：NCT05624554；登记页更新：2026-03-16；出处核对：2026-10-15。https://clinicaltrials.gov/study/NCT05624554
[3] ClinicalTrials.gov（美国国家医学图书馆）。A Phase 3, Open-label, Randomized Study to Compare the Efficacy and Safety of Nemtabrutinib (MK-1026) Plus Venetoclax Versus Venetoclax Plus Rituximab in Participants With Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Following at Least 1 Prior Therapy (BELLWAVE-010)。试验编号：NCT05947851；登记页更新：2026-10-13；出处核对：2026-10-15。https://clinicaltrials.gov/study/NCT05947851
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