非共价BTK抑制剂：Pirtobrutinib\吡托布替尼的疗效如何？

时间：2024-05-20 09:47:14 来源：网络编辑：医小猫

Pirtobrutinib 是第三代高选择性非共价 BTK 抑制剂，也是迄今为止唯一获得 FDA 批准用于复发或难治性（R/R） MCL 的非共价 BTK。由于非共价可逆结合、对 BTK 的 300 倍选择性以及对野生型和 C481 突变 BTK 的效力，pirtobrutinib 是一种针对 B 细胞恶性肿瘤的高效药物，即使是那些对早期 BTK 抑制剂耐药的恶性肿瘤。

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它对 C481 突变的 BTK 的功效是因为它不直接与 C481 结构域相互作用。相反，pirtobrutinib 通过与铰链区域 E475 和 M477 骨架的氢键结合，通过与 K430 和 D539 的水介导氢键，以及通过与 F540 的边缘到面对面的 pi 堆叠相互作用结合。

与仅抑制Y223自磷酸化的共价BTK抑制剂相比，匹妥布替尼还可防止Y551的磷酸化（上游激酶磷酸化）。这导致 BTK 在明显高于共价 BTK 抑制剂结合的 BTK 的温度下稳定在封闭、无活性的构象中，这反过来可能导致 BTK 与上游激酶的相互作用减少，从而抑制激酶非依赖性 BTK 细胞信号传导。

Pirtobrutinib已显示出对植入免疫缺陷小鼠的人淋巴瘤系的BTK依赖性肿瘤的剂量依赖性生长抑制。在Aslan及其同事的一项临床前研究中，它抑制了CLL细胞的BTK激活和下游信号传导，这些细胞在体外和体内小鼠模型中都过表达BTK野生型，BTK与半胱氨酸到丝氨酸的改变，或BTK与半胱氨酸到精氨酸的改变。

BRUIN是匹托布替尼的首次人体1/2期试验，纳入了323名患者。中位年龄为 68 岁（62-74），大约 90% 的 CLL 和 MCL 患者既往接受过 BTK 抑制剂治疗。在试验的 1 期剂量递增部分，在任何剂量水平（25-300 mg）均未观察到剂量限制性毒性。根据药代动力学，200 mg 剂量被选为试验的第 2 阶段。CLL的ORR为63%，MCL的ORR为52%;值得注意的是，大多数患者既往接触过共价BTK抑制剂。在其他 B 细胞表型中观察到 25% 至 75% 的反应率，例如滤泡性淋巴瘤（FL）和侵袭性 B 细胞淋巴瘤。在 2022 年美国血液学会（ASH）年会上公布了最新情况，其中包括 773 名 R/R B 细胞恶性肿瘤患者，包括 CLL 或 SLL （296）、MCL （150）、WM （78）和 RT （57）。

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在BRUIN的最新分析中，pirtobrutinib在既往使用BTK抑制剂的患者中显示出持久的反应和疗效。247例接受其他BTK抑制剂预处理的CLL患者的ORR为82.2%，其中4例为完全缓解（CR），177例为部分缓解（PR），22例为PR伴淋巴细胞增多。

此外，与野生型C481患者相比，C481S突变患者的PFS没有差异。在90例接受其他BTK抑制剂预处理的MCL患者中，ORR为58%，其中18例为CR，34例为PR。Pirtobrutinib 还显示出对其他 B 细胞恶性肿瘤的疗效。在 50 例放疗患者中，ORR 为 54%（包括 5 例 CR 患者），在 72 例 WM 患者中为 68%（包括 17 例 PR 非常好的患者和 32 例 PR 患者）。在其他亚组中，8 例 FL 患者中有 4 例、25 例 DLBCL 患者中有 6 例和 9 例 MZL 患者中有 2 例观察到反应。

此外，吡托布替尼的毒性率低于共价BTK抑制剂，尽管没有头对头数据。最常见的 3 级或更高 AE 是中性粒细胞减少（20.4%），其次是贫血（8.8%）。9.2% 的患者发生任何级别的高血压，2.8% 的患者发生任何级别的心房颤动/扑动，1.8% 的患者出现 3 级或更高级别的出血。吡托布替尼在既往BTK抑制剂不耐受的患者中耐受性良好。

在停用BTK抑制剂的123例患者中，包括118例使用伊布替尼的患者、29例接受阿卡替尼治疗的患者和6例使用泽布替尼的患者，只有45例患者停用了匹托布替尼。其中 28 例停药是由于疾病进展，9 例是 AE，包括 4 例患有治疗相关 AE 的患者：肌痛、中性粒细胞减少、斑丘疹和葡萄球菌脓毒症。因此，pirtobrutinib在对其他BTK抑制剂产生不耐受的患者中显示出良好的安全性。

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