共价 BTK 抑制剂有哪些？共价 BTK 抑制剂伊布替尼疗效如何？

在B细胞恶性肿瘤中靶向BTK酶的BTK抑制剂的初始类别是共价BTK抑制剂。这些口服药物包括伊布替尼、阿卡替尼（Calquence、阿斯利康）和泽布替尼（Brukinsa、百济神州）。这些药物中的每一种目前都被批准用于 1 种或多种适应症，例如 CLL、华氏巨球蛋白血症 （WM）、边缘区淋巴瘤 （MZL） 和套细胞淋巴瘤 （MCL）。 

Ibrutinib 是同类首创的共价 BTK 抑制剂，是一种不可逆的小分子 BTK 抑制剂，通过共价结合 BTK 酶的半胱氨酸 481 位点起作用。它最初是在 2006 年用于类风湿性关节炎的临床前研究中开发的。它在临床前研究中对B细胞恶性肿瘤的疗效于2010年由Honigberg及其同事首次证明。

它于 2013 年首次用于 1/2 期临床试验。在这项针对 85 名患者的研究中，240 mg 和 420 mg 剂量的伊布替尼均表现出持久的反应，复发性 CLL 患者（包括 TP53 突变患者）的总缓解率 （ORR） 为 71%。虽然有效，但伊布替尼也抑制 EGFR、ITK 和 TEC 家族激酶。这会导致脱靶毒性，限制其使用。

因此，包括泽布替尼和阿卡替尼在内的第二代共价BTK抑制剂被开发并批准用于临床。与伊布替尼相比，这些第二代BTK抑制剂对BTK更具选择性，脱靶抑制作用较小，因此疗效相似，安全性也有所改善。它们已获得美国食品和药物管理局 （FDA） 批准，用于一线或复发环境中的 CLL、MCL 和 WM 管理。尽管有多种选择，但即使是第二代共价BTK抑制剂也会产生脱靶毒性和耐药性。

脱靶毒性

共价BTK抑制剂的脱靶毒性是由于BTK抑制剂对受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶（包括EGFR、ITK、TEC、ERBB4、BMK、JAK3和HER2）的作用而发生的。这些毒性导致药物不耐受，导致频繁停药和剂量减少。在对伊布替尼的 3 项关键试验的长期安全性分析中，13% 的患者需要减少剂量，11% 的患者需要永久停用伊布替尼。最常见的不良事件（AE）是腹泻（52%）和疲劳（36%），而最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少（18%）和肺炎（12%）。心脏毒性是一种潜在的致命毒性，已报道使用伊布替尼。尽管最初的研究报告伊布替尼的心房颤动风险升高，后来的研究还报道了室上性心律失常和危及生命的室性心律失常的风险。在最近一项针对住院患者的研究中，伊布替尼与住院期间心房颤动相关并发症和出血率增加 2 倍以上以及新发心力衰竭发生率增加 2 倍以上独立相关。心脏毒性不仅限于伊布替尼，因为阿卡替尼也存在类似的问题。在研究了 1063 人年的 acalabrutinib 暴露后，室性心律失常和心源性猝死的风险增加了 8 倍。老年患者的心脏毒性风险特别高，这些患者富含基线心脏合并症。 

除了心脏毒性外，共价抑制剂的另一类影响是出血风险。由于 BTK 在通过 GP1b 和 GPVI 的血小板信号传导中发挥作用，因此通过伊布替尼抑制 BTK 会导致血小板功能障碍导致出血。在一项针对 11 项随机临床试验（包括 4288 名患者）的系统评价中，伊布替尼与出血风险增加 2 倍相关。在心房颤动和使用维生素K拮抗剂的情况下，出血的风险尤其显着，通常不建议服用共价BTK抑制剂的患者使用维生素K拮抗剂。尽管伊布替尼更常见，但所有类别的共价 BTK 抑制剂均报告了出血事件，其中阿卡替尼的出血率为 66%（3% 3/4 级）14泽布替尼组的发病率为26%。

几项真实世界研究评估了伊布替尼的不良事件发生率以及治疗中断率。在一项针对 11,807 名 Medicare 患者的大型真实世界研究中，伊布替尼停药率为 65%，其中 69% 的患者在治疗的前 12 个月内停药。在另一项真实世界的研究中，停止治疗的最常见原因是感染，心血管不良事件的发生率与先前在临床试验中报告的相似。