吡托布替尼治疗复发或难治性CLL和SLL

匹托布替尼和其他布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的作用机制是什么？

目前所有可用的BTK抑制剂都通过抑制BTK的信号传导功能起作用。伊布替尼（Imbruvica，Pharmacyclics/Janssen）、阿卡替尼（Calquence，阿斯利康）和泽布替尼（Brukinsa，百济神州）都是BTK的共价抑制剂，这意味着它们在481位的半胱氨酸氨基酸处形成共价键。Pirtobrutinib 的不同之处在于它是一种非共价 BTK 抑制剂，并且与与共价 BTK 抑制剂结合的位点不同。

匹托布替尼与目前用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞白血病（SLL）的其他BTK抑制剂相比如何？

目前，我们掌握的关于匹托布替尼的数据与之前接受过共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）治疗的患者有关。这些患者由于疾病进展或不耐受而停用共价BTK抑制剂。在这种情况下，随后给予匹托布替尼。当患者在使用共价 BTK 抑制剂时复发时，由于共享机制，在共价类别内转换是不可行的。然而，由于 pirtobrutinib 与 BTK 上的不同位点结合，因此其初步研究是作为共价 BTK 抑制剂之后的挽救剂。该药物目前被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于共价BTK抑制剂和维奈托克;然而，正在进行的 3 期研究正在调查 pirtobrutinib 在早期治疗中的应用 （NCT05254743、NCT05023980、NCT04965493、NCT04666038）。

匹托布替尼治疗复发或难治性 （R/R） CLL 和 SLL 的研究的主要发现是什么？

目前可用的所有数据都来自正在进行的 1/2 期 BRUIN 研究，该研究涉及大约 300 名 R/R CLL 患者。他们在剂量递增部分和扩展阶段均接受匹托布替尼单药治疗。在这项研究中，我们观察到总缓解率 （ORR） 接近 75%，中位无进展生存期 （PFS） 为 19.6 个月。看起来既往治疗线较少的患者往往表现出更好的反应和更长的缓解持续时间。当将既往接受过维奈托克治疗的患者与未接受过维奈托克治疗的患者进行比较时，这一趋势很明显;既往接受过维奈托克治疗的患者中位PFS较短，可能归因于多线治疗。

哪些不良事件（AE）与匹托布替尼有关，如何管理？

Pirtobrutinib 已被证明是一种耐受性极强的药物。它对 BTK 的高选择性转化为最小的毒性，大多数 AE 为 1 级或 2 级。通常与共价BTK抑制剂相关的毒性，如高血压、心房颤动和关节痛，在吡托布替尼组的发生率非常低。

大多数患者可以在整个治疗期间耐受全剂量的匹托布替尼，而无需剂量中断或减少。如有必要，可以减少或保持剂量。然而，除了心律失常、严重出血发作或真菌感染等重大事件外，通常没有理由改变治疗剂量。