Elafibranor获得原发性胆汁性胆管炎的加速批准

6月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了elafibranor（商品名Iqirvo），这是一种治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的新型药物，PBC是一种影响胆管和肝脏的罕见自身免疫性疾病。

就在几天前，研究人员在欧洲肝脏研究协会的 2024 年 EASL 大会上展示了 elafibranor 的有希望的结果。其他演讲吹捧了另一种PBC候选药物seladelpar的良好结果，该药物计划于8月由FDA做出决定。

原发性胆汁性胆管炎的特征是慢性炎症和胆管进行性破坏，胆管将胆汁从肝脏和胆囊输送到小肠以帮助消化。早期症状可能包括疲劳和瘙痒（瘙痒）。如果不及时治疗，PBC 会导致肝纤维化、肝硬化、肝癌和肝移植的需要。

两种药物先前被批准用于治疗PBC，熊去氧胆酸（Actigall）和奥贝胆酸（Ocaliva）。这些不能治愈疾病，但它们可以改善肝功能并减缓纤维化进展。然而，熊去氧胆酸通常不能缓解瘙痒，而奥贝胆酸会使瘙痒恶化。

Elafibranor（由Genfit开发，由Ipsen销售）和seladelpar（由CymaBay Therapeutics开发，最近被吉利德科学收购）是PPAR激动剂，可激活在胆汁酸合成和运输、脂肪代谢、葡萄糖调节和炎症中发挥作用的蛋白质。这两种疗法也都针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） 进行了评估，但它们没有达到 FDA 的双重基准，即在不恶化纤维化的情况下改善 MASH 和在不恶化 MASH 的情况下改善纤维化。去年，FDA拒绝批准Ocaliva治疗脂肪肝。

Elafibranor 

本周的加速批准是将elafibranor与熊去氧胆酸联合用于对单独使用熊去氧胆酸反应不足的成人PBC，或作为不能耐受熊去氧胆酸的患者的单一疗法。根据替代终点获得加速批准的药物预计将接受进一步的测试，以确认它们具有临床益处，如果它们未能达到标准，FDA可以撤销批准。

该批准得到了III期ELATIVE试验（NCT04526665）结果的支持，该试验测试了elafibranor对熊去氧胆酸反应不足或副作用不可接受的PBC患者。该研究包括 161 名碱性磷酸酶 （ALP） 和胆红素水平升高的参与者，这是胆汁淤积或胆汁阻塞的生物标志物。他们被随机分配接受口服弹性纤维（80毫克）或安慰剂，每天一次，持续至少一年。

研究人员在去年的AASLD肝脏会议和《新英格兰医学杂志》上报告了初步分析的结果，表明elafibranor导致ALP和胆红素水平的快速和持续改善。在52周时，接受elafibranor治疗的患者中有51%有生化反应，而安慰剂接受者只有4%有生化反应;分别有 15% 和 0% 经历了 ALP 正常化。Elafibranor接受者更有可能出现胃肠道副作用。在患有中度至重度瘙痒的受试者中，elafibranor组在最严重瘙痒数字评定量表上的得分有所改善，但差异未达到统计学意义。

EASL大会上的两张最新海报描述了试验的后续结果。在初步分析之后，研究参与者继续执行他们指定的方案，直到每个人都达到 52 周大关或最多 104 周，以先到者为准。大约四分之一的参与者达到了78周大关。

加州大学戴维斯分校医学院的医学博士Christopher Bowlus及其同事报告说，70%的弹性纤维患者在78周时达到生化反应，但接受安慰剂的患者中没有一人达到生化反应，这意味着ALP和正常胆红素水平显着降低。elafibranor组ALP的平均降低幅度是其四倍，一些在第52周未达到ALP正常化的人在第78周达到正常化。

苏黎世大学医院的医学博士Andreas Kremer及其同事使用另外两种瘙痒测量方法报告说，elafibranor可能对与瘙痒相关的生活质量产生有益影响，包括睡眠障碍和情绪影响。在 66 例基线时患有中度至重度瘙痒的患者中，elafibranor 导致 PBC-40 生活质量问卷的 5-D 瘙痒评分（程度、持续时间、维度、残疾和分布）和瘙痒域的降低幅度更大。例如，58%的弹性纤维接受者报告瘙痒持续时间缩短，而安慰剂接受者的这一比例为27%。

“当你有一个PBC患者时，管理疾病进展，预防或延缓肝损伤或衰竭是至关重要的。你还想缓解令人痛苦的症状，因为它们会对生活质量产生非常不利的影响，“Bowlus在Ipsen的新闻稿中说。“ELATIVE的这些新数据提供了进一步的证据，表明elafibranor有可能通过证明疾病进展的预后标志物的长期改善，以及瘙痒症状严重程度和对生活质量影响的潜在改善，来解决这两个优先治疗目标。

seladelpar 

今年2月，研究人员公布了III期RESPONSE试验（NCT04620733）的结果，该试验为FDA即将进行的seladelpar审查提供了关键数据。

该研究包括 193 名 PBC 患者，他们对熊去氧胆酸反应不足或副作用不可接受。他们被随机分配接受每天一次的口服seladelpar（10毫克）或安慰剂;超过90%的人也在服用熊去氧胆酸。

与elafibranor试验一样，主要终点是生化反应，定义为治疗一年后ALP和正常胆红素的显着降低。在52周时，与安慰剂组相比，seladelpar组达到这一终点的人数明显更多（62% vs 20%）。ALP正常化在seladelpar组中也更常见（25% vs 0）。seladelpar组的瘙痒评定量表的分数下降了大约两倍。两组发生严重不良事件的比例相似（分别为7%和6%）。

在EASL大会的另一张最新海报中，伯明翰大学的Palak Trivedi博士，MBBS及其同事介绍了ASSURE试验（NCT03301506）的两年结果，这是一项正在进行的开放标签研究，评估了参与早期seladelpar治疗PBC试验的人的长期结果，包括疗效，安全性，耐受性和对生活质量的影响。

截至 2024 年 1 月，ASSURE 已从 RESPONSE 试验中招募了 158 名患者，这些患者要么继续服用 seladelpar，要么从安慰剂组交叉。该分析还包括来自其他传统研究的179名参与者，其中大多数人在先前的试验和ASSURE的入组之间至少有一年的间隔。大约五分之一的人已经患有肝硬化。参与者每天接受一次 seladelpar，持续长达三年。

在先前继续服用 seladelpar 而不间断的 RESPONSE 参与者中，62% 的人在服用该药物 18 个月后 ALP 和胆红素正常化减少，72% 在 24 个月后减少。在与安慰剂交叉的患者中，6个月时的生化反应率为75%，12个月时为94%。在其他传统研究的受试者中，73%在12个月时有生化反应，70%在24个月时有生化反应;42% 的人在两个时间点都实现了 ALT 归一化。所有组的参与者都报告了与RESPONSE相似的瘙痒减少。seladelpar的安全性良好，没有与治疗相关的严重不良事件。

Trivedi在吉利德的一份新闻稿中说：“ASSURE的长期疗效和安全性中期结果表明，seladelpar可能会有意义地提高PBC的标准。Seladelpar可以帮助人们实现显着的减少，在某些情况下，肝脏血液检查的正常化。同时，seladelpar 还可以帮助降低瘙痒强度。

最后，Henry Ford Health 的医学博士 Stuart Gordon 介绍了补偿性肝硬化的 ASSURE 参与者子集的中期结果。与总体研究结果一致，大多数人看到胆汁淤积和肝损伤的生化标志物有所改善。即使在这个病情较重的组中，也没有严重的药物相关不良事件。

elafibranor的批准和seladelpar的待定审查为美国大约100,000名需要更好治疗选择的PBC患者带来了希望。

“患有PBC的人可能会觉得他们所经历的症状被家人，朋友甚至他们的医生所忽视，因为他们在生活中没有经历过类似的破坏性事件，”患者倡导组织PBCers的执行主席Carol Roberts说。“PBC患者也可能对疾病进展以及他们的肝脏健康是否或何时可能恶化感到不确定。关于PBC的早期诊断和教育，以及新的治疗方案，对于满足PBC患者当前的需求非常重要。