卡博替尼对ret突变患者作用效果显著

　　RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等)，导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关，但是RET基因如果失去了功能，则也导致很胃肠发育上的疾病，如先天性巨结肠。

　　1990年，Grieco报告一个涉及到RET基因的染色体重排与甲状腺乳头状癌的 发生有关，染色体的重排可能导致RET基因中间发生断裂，RET基因的3’端激酶结构域与不同的基因发生融合，形成驱动肿瘤增殖的融合基因。这些基因包 括：CCDC6、NCOA4、PRKAR1A、TRIM24、GOLGA5、TRIM33、KTN1、 ERC1、MBD1、和TRIM27等等。5%-40%的甲状腺乳头状癌(PTCs)发现有RET基因融合，需要注意的是乳头状甲状腺癌里的RET基因重排与电离辐射有关，即环境有核辐射等发生的该种癌症，可能更多的涉及到RET基因的重排。

　　RET基因突变最常见的类型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤以前者更常见。携带突变的患者对卡博替尼敏感，1位病友接受治疗后疾病完全缓解，疗效维持了7个月，另外两位尝试卡博替尼治疗的病友也出现了部分缓解，而且起效很快。于此相反的是，有2两位病友检测了PD-L1表达是阳性的，就尝试了PD-1抗体的治疗，结果都无效——因此，似乎该类突变的患者对靶向药是敏感的，对免疫治疗是耐药的。

　　针对RET的抑制剂最著名的两大类是：卡博替尼和凡得替尼，且都在RET突变的肺癌中开展过临床试验。卡博替尼组纳入了26名患者，有效率为28%;凡得替尼组纳入了19名患者，有效率为47%，中位无疾病进展生存期为4.7个月。

　　有169例患者RET -mutation阳性，126携带M918T突变，和46分别为RET突变阴性。由于样本不足，检测失败，样本差异或未知显着性突变(如小缺失(n = 16)或点突变(n = 5))，115名患者的突变未知。

　　患有RET突变的患者PFS为60周，随机分配卡博替尼治疗组，而安慰剂组患者为20周(HR = 0.23; 95%CI，0.14-0.38)。相比之下，RET突变阴性患者的中位PFS在卡博替尼组为25周，在安慰剂组为23周(P = .2142)。

　　特别是在RET突变M918T的携带者中，研究人员发现卡博替尼组的中位PFS为61周，安慰剂组为17周(HR = 0.15; 95%CI，0.08-0.28)。其他RET突变携带者使用卡博替尼显示中位PFS为36周，而安慰剂组为24周(HR = 0.7; 95%CI，0.26-1.87)。

　　在具有无特征RET突变或无RET数据的患者中，卡博替尼组PFS为24周，安慰剂组为13周(HR = 0.47; 95%CI，0.14-1.5)，而中位PFS为49周，卡博替尼vs在没有RET数据的患者中使用安慰剂治疗15周(HR = 0.26; 95%CI，0.12-0.55)。

　　最后，Brose提供了RET突变阴性亚组患者的数据，这些患者与没有RAS突变的患者(n = 69)相比，检测出RAS突变阳性(n = 16 )。中位PFS为47周的患者与RAS突变对在那些没有8周RAS突变(HR = 0.15; 95%CI，0.02-1.1)。

　　缺乏RET和RAS突变的患者的残余临床活动显示，当用卡博替尼或安慰剂治疗时，其中位PFS差异小于2周。