抗激素抑制剂卡博替尼抵抗前列腺癌的作用机制

　　前列腺癌是最常见的男性非皮肤癌。当前列腺癌发展时，超过80%的男性发生骨转移，导致骨折和疼痛。卡博替尼zantanib(卡博替尼)治疗导致前列腺癌明显消退，但它对所有患者无效，最终发生耐药。确定耐药机制将使我们提高卡博替尼的临床有效性或确定哪些患者会或不会从卡博替尼治疗中获益。

　　最近由Co-Leader博士领导的临床试验中，卡博替尼( XL-184)在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中表现出前所未有的骨扫描反应。虽然可以看到明显的反应，但患者最终会进展，大约30%的患者没有反应。卡博替尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，对MET，VEGFR2和RET具有最大活性，其与前列腺癌(PCa)进展和骨微环境有关。使用临床前模型，我们发现一些PCas在骨与软组织中表现出对卡博替尼的不同敏感性。此外，通过整合测序，我们发现MET活化补偿了CRPC中雄激素受体(AR)信号传导的丧失。这些临床和临床前结果为研究肿瘤本身和肿瘤微环境在预测肿瘤敏感性和对卡博替尼的抗性中的作用提供了令人信服的理论依据。因此，该提案的总体目标是利用正在进行的研究者发起的卡博替尼临床试验，并使用体外和体内建模来使用床边到实验室方法逆向设计敏感性和抗性机制。因此，我们提出以下具体目标：

　　目的1：确定CRPC男性对卡博替尼的临床反应是否与META / EGFR / RET信号的抑制有关。将评估对骨和软组织中具有AR，MET，VEGF和RET信号传导活性的卡博替尼的临床反应。将使用扩散加权MRI来评估骨反应的新方法，并且将获得用于目标3中的询问的快速冷冻预处理和研究活组织检查。

　　目标2：评估微环境在赋予卡博替尼敏感性和抗性方面的作用。对卡博替尼的反应在具有不同AR和MET途径活性的多种前列腺癌细胞系中在组织培养的背景下，将评估软组织部位和骨部位。将评估卡博替尼敏感途径(MET，VEGFR，RET和下游效应子和AR信号传导)的激活和靶向。肿瘤将进行RNA-seq分析，以确定敏感性和耐药性的新预测因子。

　　目标3：询问肿瘤基因型和表型在赋予卡博替尼敏感性和抗性方面的作用。将进行治疗前和治疗前活组织检查的综合测序策略，以表征敏感性和对卡博替尼抗性的基因组和转录组学预测因子。将开发卡博替尼抗性细胞模型并进行整合测序以鉴定获得性抗性的机制。然后在适当的体外和体内模型中测试抗性的候选介质。

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