奥希替尼（ADZ9291）联合卡博替尼针对EGFR突变

　　在中国，肺癌患者有一个重要的概念必须了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的有效期。

　　然而靶向药都存在耐药的问题，当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M，这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对T790M突变的肺癌患者，有效率高达70%左右。如果9291耐药了，接下来到底该怎么办?

　　9291耐药原因是什么?

　　EGFR之外的突变

　　EGFR突变之外，顾名思义就是随着EGFR药物的耐药，患者产生了全新的突变，不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数，有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。

　　总体来说，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变，可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆，而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。

　　EGFR之内的突变

　　引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S(约40%概率)。除了C797S，还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力，导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障，直接冲关。

　　当然除了这些EGFR的内外突变，还有很多其他的原因，如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之，肿瘤细胞是比较聪明的，他们通过各种改变来对抗药物，肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。

　　奥希替尼与其它药物联合使用，推迟或克服耐药

　　联合使用顾名思义，就是服用奥希替尼的期间联合其他的药物，达到推迟或克服耐药的目的。之前在耐药机制里介绍到，癌细胞总是倾向于产生新的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。而这其中有相当一部分原因是MET扩增和RAS-MARK信号通路激活。

　　奥希替尼联合卡博替尼

　　奥希替尼(AZD9291)可以跟其它靶向药联用，比如与卡博替尼联用治疗已经有骨转移的肺癌患者，当然奥希替尼具体跟什么药联用，这完全取决于患者的自身具体情况，需要医生根据相关检查报告来决定。下面是一位患肺癌达7年之久的治疗经历，化疗，易瑞沙，奥希替尼，以及与卡博替尼联用的经历。

　　当时确诊左肺肺癌4期，大量胸水，胸膜转移，肾上腺转移，没有办法手术，直接化疗，化疗方案力比泰+顺铂!2012年4月-2013年5月一共化疗14次，前面4次力比泰+顺铂，后面单药培美维持直到出现进展。2013年6月基因检测EGFR19因子突变改吃易瑞沙，效果不错，新长出来的病灶不见了。2013年12月出现脑转移，3个病灶，做了伽马刀后继续易瑞沙。2014年12月易瑞沙耐药，肺部又出现少量积液，咳嗽，脑部出现新的病灶。2015年1月-2月原方案力比泰+顺铂化疗两次，无效!

　　2015年3月开始盲试奥希替尼(AZD9291)一天100毫克。一个星期后咳嗽缓解，一个月后复查CT胸水没了，又过一个月复查的脑核磁，脑袋的病灶也明显缩小了，2016年11月复查脑袋又一次出现进展，开始加量到140毫克一天一次，2017年9月出现全身多发骨转移，2017年10月开始奥希替尼和卡博替尼联合，140毫克的奥希替尼+60毫克的卡博替尼。直到今天吃奥希替尼三年整，联合卡博替尼也有半年，病情稳定。