卡博替尼拥有众多靶点，必须了解的广谱抗癌药

　　所谓的广谱抗癌药，实际是指，对多个不同类型的肿瘤靶点都有作用。在这些靶点中，有的靶点对于该种药品敏感程度较高，可能疗效就比较显著，比如说表现为肿瘤标志物下降，肿瘤缩小等。有的靶点对于该种药品敏感程度不那么高，效果就没那么显著，可能就表现为肿瘤控制住不长大、病情不恶化等。这些在临床上来讲，都属于正向意义，因为延长了患者的存活时间。

　　卡博替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有广泛靶点的活性，包括1包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点，它可以有9个，犹如“混世魔王”，极具个性。

　　目前，FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症(有小规模数据，感觉还不错，但是没有得到最终的公认)：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。

　　在几项临床前研究中可以检测到卡博替尼对多种肿瘤模型的活性。值得注意的是，与安慰剂或靶向VEGFR并且对MET没有活性的药剂相比，卡博替尼降低了转移潜力和肿瘤侵袭性。卡博替尼在临床上被批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)和肾细胞癌(RCC)。在MTC获得功能突变中，RET突变是肿瘤发生的核心。遗传形式的MTC(MEN II)是由RET的种系突变引起的，在散发性MTC中，高达50%的病例发生RET突变。MET和AXL都被描述为促进透明细胞RCC中针对VEGFR靶向酪氨酸激酶疗法的抗性的机制。

　　因此，在关键的METEOR试验中，卡博替尼在RCC患者中显示出在一线VEGFR-TKI治疗后进展的活性。这项III期试验报告，与标准依维莫司相比，所有患者亚组的生存期均为4.9个月，且反应率也有所提高。特别感兴趣的是对骨转移患者的影响，其预后较差。在这些患者中，卡博替尼对依维莫司的有益作用更为显着。

　　副作用包括腹泻，高血压，疲劳和手足综合症。

　　一线用于肾癌：打破尘封十年的记录

　　根据JCO发表的最新临床数据，184在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据，完爆肾癌一线用药——舒尼替尼(索坦)。研发人员表示：这药明显比索坦好多了，我们会尽快申请FDA的批准。

　　临床设计：招募157位晚期初诊的肾癌患者，一线使用184(79人)或者舒尼替尼(78人)。184剂量每天60mg;舒尼替尼剂量每天50mg，用4周，停2周。

　　临床数据：184(蓝色) VS 舒尼替尼(黄色)，有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。具体临床数据如下：

　　肝癌：有效率5%，控制率高达66%

　　大约2-3年前，坊间早就有传闻，肝癌患者可以考虑184进行治疗，就是耐药快!今年3月4号，FDA正式授予184针对肝癌的孤儿药地位。目前，还有一个全球大规模的三期临床试验正在进行，比较184和安慰剂，哪种对肝癌患者效果好。

　　根据今年2月底发表的最新临床数据(见图3)，184针对肝癌的有效率5%，控制率66%。

　　临床设计：招募41位肝癌患者使用184进行治疗，剂量每天100mg;三个月之后，

　　评估效果，稳定的患者继续进行随机临床，分别接受安慰剂或者184进行治疗。

　　临床数据：3个月评估的时候，41位患者只有5位患者肿瘤明显缩小，有效率5%;但

　　有25位患者，肿瘤稳定不进展，所以控制率高达66%。另外，78%的患者肿瘤都有缩小，35%的患者AFP指标都有下降。具体临床数据如下：

　　肺癌：针对RET和EGFR野生患者，值得期待

　　在非小细胞肺癌患者中，大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排，这些患者可以考虑184治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据，招募26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制，具体数据如下图：

　　对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说，没有靶向药用，难道就只能化疗吗?其实不然。也是在2016年，《柳叶刀-肿瘤学》发表了184联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据，临床结果非常的明确：一线治疗失败的EGFR野生型患者，使用184联合特罗凯比单用184或者特罗凯，生存期长，联合用药组的生存期是13.3个月，而单用184或者特罗凯的生存期分别是 9.2个月和5.1个月，具体的临床数据如下：

　　联合PD-1抗体：控制率71%

　　药物和PD-1抗体进行联合已成为一种趋势，想搭上免疫治疗的快车。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好，结果良好。

　　临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。

　　给药剂量：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。

　　临床结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。

　　副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。

　　结果显示，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。