卡博替尼治疗RET重排的晚期非小细胞肺癌

　　我国肺癌患者中，非小细胞癌患者在多数约80%，在非小细胞肺癌中，有1%-2%的患者存在RET基因重排，研究发现，目前可获得的多激酶抑制剂，对于RET基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗活性非常有限。对于这类患者来说，专家建议采用卡博替尼进行治疗。

　　1. RET基因简介

　　RET是"rearranged during transfection"的缩略语，它是在向3T3细胞转染人淋巴瘤细胞过程中被发现的。人类RET基因位于10号染色体(10q11.2)，有21个外显子。

　　RET 基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK)，当生长因子与受体的胞外区域结合后就会触发一系列细胞内的链式化学反应，根据受体所接受的信号，引起细胞的分裂、成熟并发挥相应功能。RET蛋白在几种神经(包括肠道和自主神经系统)的发育等方面发挥重要作用，正常肾脏的发育和精子产生都需要RET蛋白参与。

　　2. RET活化突变的临床意义：

　　RET的功能缺失性突变与先天性巨结肠病有关，而功能获得性突变与多种肿瘤，如甲状腺髓样癌、 多内分泌肿瘤类型 2A 和 2B、 嗜铬细胞瘤以及甲状旁腺增生等的发生有关。

　　染色体重排导致RET蛋白的C末端与另一蛋白N末端相联，导致MET激酶的本构激活。这些突变与乳头状甲状腺癌(PTC)有关，产生的整合癌蛋白被称为RET/PTE蛋白。

　　3. RET在肺癌

　　肺癌的RET重排也同样引起该基因的活化，也同时开辟的肺癌分子靶向治疗的新途径。实验室研究发现RET抑制剂凡德他尼(vandetanib)，卡博替尼(Cabozantinib) 和帕纳替尼(ponatinib)可以用于治疗那些有RET重排的肿瘤，目前这方面的临床试验正在进行中。

　　参与RET基因重排的配对基因有KIF5B, TRIM33, CCDC6 和NCOA4，占肺腺的1%左右，RET突变者多是年轻人，多数并不抽烟。RET重排与其他已发现的癌基因(如EGFR、KRAS、ALK和ROS1等)突变或重排不同时发生。

　　4. 卡博替尼治疗RET重排NSCLC临床研究

　　为了评估卡博替尼在RET重排肺癌患者中的活性，我们在该分子亚组进行了一项前瞻性2期试验。

　　患者每天口服60mg卡博替尼。主要目标是确定总体反应在可评估的患者中; 接受至少一剂卡博替尼治疗的患者。我们对接受过至少一剂卡博替尼的改良意向治疗人群进行了安全性分析。根据该方案，RET重新排列的肺癌患者的累积已经完成，但该试验仍在进行中，因为一些患者仍在接受积极治疗。

　　研究结果：2012年7月13日至2016年4月30日期间，26名患有RET重排肺腺癌的患者入选并给予卡博替尼; 25名患者可评估反应。KIF5B-RET是16例(62%)患者中确定的主要融合类型。该研究符合其主要终点，在25名应答可评估患者中的7名中观察到确认的部分反应(总体反应28%，95%CI 12-49)。

　　给予卡博替尼的26例患者中，最常见的3级治疗相关不良事件为4例(15%)患者脂肪酶升高，2例(8%)患者丙氨酸氨基转移酶升高，2例(8%)患者天冬氨酸氨基转移酶升高，两名(8%)患者的血小板计数减少，两名(8%)患者的血小板减少。没有记录与药物有关的死亡，但有16名(62%)患者在随访过程中死亡。19名(73%)患者因药物相关不良事件需要减少剂量。

　　据报道，RET-重排肺癌患者中卡博替尼的活性将RET重排定义为肺癌患者可行的驱动因素。需要更好地了解肿瘤生物学和新的治疗方法，以改善RET导向靶向治疗的结果。