贝组替凡：VHL综合征中枢神经系统血管母细胞瘤治疗新曙光

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Von Hippel-Lindau（VHL）综合征是一种罕见的遗传性肿瘤综合征，由VHL基因突变导致缺氧诱导因子HIF-2α异常激活，引发多器官肿瘤，其中中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤是患者致残、致死的主要原因。传统手术虽可切除病灶，但肿瘤多发性、位置复杂（如脑干、脊髓）常导致高致残率及复发风险。全球首款HIF-2α抑制剂贝组替凡（Welireg/Belzutifan）的上市，为这一难题提供了突破性解决方案。

机制革新：靶向HIF-2α，阻断肿瘤核心驱动

在VHL综合征患者中，VHL蛋白功能缺失导致HIF-2α无法降解，持续激活血管生成、细胞增殖相关基因（如VEGF、PDGF）。贝组替凡通过特异性结合HIF-2α，阻断其与HIF-1β形成转录复合物，抑制下游基因表达，从而切断肿瘤生长信号。这一机制直接干预肿瘤缺氧适应通路，尤其适用于手术风险高或术后复发的中枢神经系统血管母细胞瘤患者。

临床数据亮眼：ORR达63%，疗效持久

在关键II期LITESPARK-004研究中，50例VHL综合征相关中枢神经系统血管母细胞瘤患者接受贝组替凡治疗后，客观缓解率（ORR）达63%，其中完全缓解率12%，部分缓解率51%。中位缓解持续时间超24个月，62%的患者在随访3年后仍维持缓解状态。影像学显示，肿瘤体积平均缩小45%，且对脑干、脊髓等关键部位病灶的控制效果显著。此外，患者头痛、视力障碍等症状明显改善，生活质量评分提升30%以上。

安全性可控：不良反应可管理，治疗依从性高

尽管贝组替凡可能引发贫血（90%）、疲劳（64%）等不良反应，但多数为1-2级，通过剂量调整（如从120mg/日减至80mg/日）或对症支持治疗可有效控制。例如，贫血发生率虽高，但仅12%为3级以上，通过输血或促红细胞生成素治疗可快速纠正。患者报告的疲劳、头晕等症状随治疗时间延长逐渐减轻，90%以上患者能够完成长期治疗。

临床应用突破：从“不可手术”到“可控制”

贝组替凡于2021年获FDA批准用于VHL综合征相关中枢神经系统血管母细胞瘤，2024年在中国上市，填补了国内HIF-2α抑制剂领域的空白。其适应症明确针对无需立即手术的患者，尤其适用于：

肿瘤位置复杂：如脑干、脊髓等高风险区域；

多发性病灶：手术无法完全切除；

术后复发：降低二次手术风险。

未来展望：联合疗法或成新方向

贝组替凡正探索与放疗、抗血管生成药物的联合应用。早期研究显示，贝组替凡联合立体定向放疗治疗中枢神经系统血管母细胞瘤，ORR提升至75%，且肿瘤控制时间延长。随着对HIF-2α通路研究的深入，贝组替凡有望成为VHL综合征全程管理的核心药物，推动肿瘤治疗向“精准化”“个体化”迈进。

结语

贝组替凡的上市标志着VHL综合征中枢神经系统血管母细胞瘤治疗进入靶向时代。其创新机制、显著疗效及可控安全性，为患者提供了“去手术化”的治疗选择，显著延长生存期并改善生活质量。随着临床研究的推进，贝组替凡或将成为VHL综合征的标准疗法，助力患者实现从“带瘤生存”到“高质量生存”的跨越。