非小细胞肺癌的RET重排靶向治疗卡博替尼

　　简介

　　RET基因是一种受体酪氨酸激酶原癌基因，可通过突变或重排获得致癌活性。 RET通常在神经元，交感神经和副交感神经节，睾丸生殖细胞，泌尿生殖道细胞，肾上腺髓质细胞和甲状腺C细胞上表达。RET配体是神经胶质细胞系衍生的神经营养因子家族的成员，配体结合导致RET自身磷酸化和下游细胞增殖，细胞迁移和分化途径的激活，包括RAS / MAPK / ERK，PI3K / AKT和磷脂酶C- γ虽然RET中的功能丧失突变与先天性巨结肠症有关，但获得性功能突变与多种人类恶性肿瘤相关，包括非小细胞肺癌(NSCLC)。 RET中的功能性点突变与甲状腺髓样癌相关]，但在NSCLC中，RET的致癌性改变采取染色体重排的形式。

　　治疗靶向

　　基于观察结果显示具有RET重排的肺癌细胞系对具有抗RET活性的多激酶酪氨酸激酶抑制剂(MKI)敏感，例如舒尼替尼，索拉非尼(Nexavar)和vendatinib，但不对没有RET活性的MKI敏感，例如吉非替尼(易瑞沙)或克唑替尼(Xalkori)，各种具有抗RET活性的TKI已应用于RET重排NSCLC患者。18,21

　　RET重排NSCLC患者中研究最多的5种药物是卡博替尼，vandetanib，lenvatinib，RXDX-105和舒尼替尼。具有一些抗RET活性的较少特异性MKI已用于RET重排NSCLC患者，包括索拉非尼，alectinib(Alecensa)，nintedanib(Ofev; Vargatef)，ponatinib(Iclusig)和regorafenib(Stivarga)。28最近，随着RET选择性抑制剂RXDX-105,29 BLU-667,30和LOXO-292早期临床结果，也有报道。

　　多激酶抑制剂卡博替尼

　　基于在RET重排肺癌的鼠模型中观察到的有希望的抗肿瘤活性，卡博替尼用于RET重排NSCLC患者的II期临床试验。

　　从2012年到2016年，26例转移性或不可切除的RET重排肺癌患者接受卡博替尼治疗，每日60 mg。四分之一的患者未接受过治疗，一半接受过1次化疗，其余四分之一的患者在入选研究前接受了2次或更多次治疗。大多数患者(26个中的16个; 62%)具有KIF5B-RET融合，并且在评估响应的25个患者中，客观反应率(ORR)为28%(25个中的7个)。7例(71%)患者中有5例在治疗开始后4周内发生反应，中位反应持续时间为7个月(95%CI，3.7-38.9个月)。中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI，3.8-8.4个月)，中位总生存期(OS)为9.9个月(95%CI，8.1-未达到)。毒性是可控的，

　　为了系统地捕获在临床试验范围之外用RET抑制剂治疗的RET重排NSCLC患者的结果数据，Global RET Registry(GLORY)于2015年推出。这一集体经验提供了关于对卡博替尼的反应率的额外数据RET-重排NSCLC患者，以及我们将在后面讨论的其他RET抑制剂.28 GLORY数据库包括2015年6月至2016年4月期间在临床外使用RET抑制剂治疗的53例复发III期或IV期NSCLC患者的数据在29个中心进行试验：欧洲15个(51%)，亚洲3个(11%)，美国11个(38%)。

　　在使用卡博替尼治疗的该队列的21名患者中，ORR为33%(7/21); 中位PFS为3.6个月(95%CI，1.3-7个月); 中位OS为4.9个月(95%CI，1.9-14。