治疗肝细胞癌中的胜利 卡博替尼

　　  在美国，肝癌的死亡率较其他瘤肿更高，目前大多数肝癌患者的系统性治疗方案有限。尽管近年来，肝癌的治疗取得了一些进展，但患者的预后仍然较差，亟需有效的治疗方案。VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点，但针对这一通路的靶向治疗疗效一般，这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色，包括促进上皮间质转化，侵袭和转移，此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示，肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关，此外，临床前研究显示，MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。

　　卡博替尼是靶向VEGFR1-3，MET，AXL和多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在鼠的肝癌动物模型中显示出抗肿瘤活性。既往的II期研究显示，卡博替尼用于晚期肝细胞癌患者显示出较好的临床疗效，无论患者既往是否接受过索拉非尼，患者的mOS为11.5个月，mPFS为5.2个月。基于这一研究结果，我们进行了这一随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估卡博替尼用于既往经治的晚期肝细胞癌患者。

　　研究入组了年龄18岁或以上，病理确诊为肝细胞癌患者，不能接受根治性治疗，Child-Pugh A 级。患者既往接受过索拉非尼治疗，至多接受过2线系统性治疗，ECOG PS 评分0-1分。这是一项双盲的III期研究，患者随机2:1分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。分层因素包括病因(HBV伴或不伴HCV，HCV伴或不伴HBV，其他)，地理位置(亚洲或其他)，肝外转移，大血管侵犯或两者均有。患者接受卡博替尼治疗60mg/天，为管理不良事件(AE)允许进行剂量调整至40mg然后20mg。影像学进展后的患者，如果仍有临床获益，可继续接受卡博替尼治疗。主要研究终点为OS，定义为随机至任何原因的死亡。次要研究终点为PFS，ORR。

　　2013年9月至2017年9月，共773例患者参与随机。截至2017年6月1日，第二次中期分析时，707例患者完成随机，其中470例患者接受卡博替尼治疗，237例接受安慰剂治疗，这些患者纳入疗效分析的ITT人群。截至最后随访日期，卡博替尼组和安慰剂组仍分别有73例和26例患者接受研究方案治疗。

　　疗效数据分析显示，研究达到主要终点卡博替尼组和安慰剂组患者的mOS分别为10.2 vs 8.0个月，HR 0.76 (95% CI, 0.63-0.92)，P=0.005。在第二次中期分析时，卡铂替尼组的相比于安慰剂组显著延长OS。两组患者的PFS对比，卡博替尼组和安慰剂组分别为5.2 vs 1.9个月，HR 0.44 (95% CI, 0.36 to 0.52; P<0.001)，见下图2B. ORR对比，卡博替尼组为4%(18/470)，安慰剂组<1%(1/237);两组的DCR率分别为64% vs 33%。

　　PFS亚组分析显示，各个亚组患者均从卡博替尼治疗中获益。OS亚组分析显示，组既往仅接受过索拉非尼治疗的患者中，卡博替尼和安慰剂组的mOS分别为11.3 vs 7.2个月，HR 0.70; 95% CI, 0.55-0.88;mPFS分别为5.5 vs 1.9个月，HR 0.40; 95% CI, 0.32-0.50。

　　安全性分析显示，卡博替尼组有291例(62%)的患者进行率剂量调整，而安慰剂组为30例(13%)。任意级别的AE发生率，卡博替尼组和安慰剂组分别为99%和92%;3-4级的AE发生率，两组分别为68% vs 36%。卡博替尼组最常见的3-4级AE为手足综合症(17%, vs. 0% 安慰剂组)，高血压(16% vs. 2%)，AST升高(12% vs. 7%)，乏力(10% vs. 4%)和腹泻(10% vs. 2%)。SAE的发生率，两组分别为50%和37%。

　　卡博替尼是靶向MET，VEGF，AXL的多靶点抑制剂，用于既往接受过系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，可以显著延长PFS和OS。安全性数据与既往研究报道相似。近年来，在晚期肝细胞癌的靶向治疗上，取得的研究进展提示，需要分子水平更好的认识肝细胞癌，多靶点抑制仍是目前及未来重要的靶向治疗策略。未来，免疫治疗联合其他治疗或可进一步提高疗效，值得期待。
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