卡博替尼在治疗肝癌中的作用？

　　  肝细胞癌(HCC)患者面临最致命的恶性肿瘤之一，这与预后极差和治疗选择有限有关。根据Llovet及其同事的结果，Nexavar®(索拉非尼，Onyx / Bayer)被批准用于晚期/转移性HCC的一线治疗，这是2007年首次(也可称是唯一的)晚期疾病的重大进展。与安慰剂相比，多吉美的总生存期(OS)提高2个月。自获得批准后，多吉美已成为一线晚期/转移性HCC的标准治疗方案。事实上，美国约有60%的患者单独使用多吉美或与多柔比星联合使用作为一线治疗。对于在多吉美(Nexavar)复发的患者，治疗选择很少，标准化疗或最佳支持治疗是该人群的唯一依据。除了HCC的严峻情况之外，自Nexavar批准以来，在HCC治疗方面缺乏显着的临床开发和成功。这种趋势开始发生变化，最近美国食品药品管理局于2017年4月批准Stivarga®(regorafenib，Bayer)用于之前接受过多吉美治疗的患者。Stivarga的批准是从表示为10.6个月，中位OS为Stivarga与7.8个月安慰剂的III期试验RESORCE基于数据。Stivarga在二线环境中的快速摄取(在批准后的几个月内，大约40%的患者使用)2强调了对这种疾病中有效治疗的高度未满足的需求。检查点抑制剂也开始在HCC景观中登陆，美国FDA于2017年9月批准Opdivo®(nivolumab，BMS / Ono)作为多吉美治疗后的二线治疗，基于有希望的反应率(20%)，疾病在1/2期CheckMate-040试验(NCT01658878)中观察到的控制率(64%)和9个月总生存率(28%)。

　　CELESTIAL(NCT01908426)将在治疗HCC 时将cabozantinib(Exelixis;作为Cometriq®用于治疗甲状腺髓样癌和Cabometyx TM用于治疗肾细胞癌)添加到医疗器械中，结果在2018年美国儿童胃肠癌研讨会上发表。临床肿瘤学。CELESTIAL是一项双盲，安慰剂对照的III期临床试验，评估卡波替尼与安慰剂治疗HCC患者之前接受过多吉美治疗并且接受过两次全身治疗。患者(n = 760)以2：1随机接受卡博替尼60mg口服，每日一次(n = 470)或安慰剂(n = 237)，直至缺乏临床益处或毒性，试验中不允许交叉。在cabozantinib组中，68%的患者有3-4级不良事件，而36%的安慰剂组患者有3-4级不良事件。卡博替尼组最常见的不良事件是手足综合征(17%)，高血压(16%)，天冬氨酸氨基转移酶增加(12%)，疲劳(10%)和腹泻(10%)。6名接受卡博替尼治疗的患者有5级治疗相关事件; 造成这些死亡的原因是肝功能衰竭，食管支气管瘘，门静脉血栓形成，上消化道出血，肺栓塞和肝肾综合征; 肝衰竭导致安慰剂组死亡1例。与安慰剂相比，该试验符合使用cabozantinib改善OS的主要终点(卡博替尼为10.2个月，安慰剂为8.0个月; HR = 0.76，p = 0.0049)。使用cabozantinib治疗的患者与安慰剂组相比，无进展生存期(PFS)也有所改善(5.2个月对1.9个月; HR = 0.44，p <0.0001)。客观反应很少见，但确实在卡博替尼治疗的患者中发生率较高(4%vs。0.4%，p = 0.0086); 卡博替尼可以改善疾病控制率(64%对33%)。肺栓塞和肝肾综合征; 肝衰竭导致安慰剂组死亡1例。与安慰剂相比，该试验符合使用cabozantinib改善OS的主要终点(卡博替尼为10.2个月，安慰剂为8.0个月; HR = 0.76，p = 0.0049)。使用cabozantinib治疗的患者与安慰剂组相比，无进展生存期(PFS)也有所改善(5.2个月对1.9个月; HR = 0.44，p <0.0001)。客观反应很少见，但确实在卡博替尼治疗的患者中发生率较高(4%vs。0.4%，p = 0.0086); 卡博替尼可以改善疾病控制率(64%对33%)。肺栓塞和肝肾综合征; 肝衰竭导致安慰剂组死亡1例。与安慰剂相比，该试验符合使用cabozantinib改善OS的主要终点(卡博替尼为10.2个月，安慰剂为8.0个月; HR = 0.76，p = 0.0049)。使用cabozantinib治疗的患者与安慰剂组相比，无进展生存期(PFS)也有所改善(5.2个月对1.9个月; HR = 0.44，p <0.0001)。客观反应很少见，但确实在卡博替尼治疗的患者中发生率较高(4%vs。0.4%，p = 0.0086); 卡博替尼可以改善疾病控制率(64%对33%)。安慰剂0个月; HR = 0.76，p = 0.0049)。使用cabozantinib治疗的患者与安慰剂组相比，无进展生存期(PFS)也有所改善(5.2个月对1.9个月; HR = 0.44，p <0.0001)。客观反应很少见，但确实在卡博替尼治疗的患者中发生率较高(4%vs。0.4%，p = 0.0086); 卡博替尼可以改善疾病控制率(64%对33%)。安慰剂0个月; HR = 0.76，p = 0.0049)。使用cabozantinib治疗的患者与安慰剂组相比，无进展生存期(PFS)也有所改善(5.2个月对1.9个月; HR = 0.44，p <0.0001)。客观反应很少见，但确实在卡博替尼治疗的患者中发生率较高(4%vs。0.4%，p = 0.0086); 卡博替尼可以改善疾病控制率(64%对33%)。

　　来自CELESTIAL试验的数据将支持监管批准cabozantinib治疗多吉美预治疗的HCC。然而，这种药剂在治疗算法中的作用尚不清楚。作为酪氨酸激酶抑制剂，cabozantinib将在这个领域直接与Stivarga竞争。检查RESORCE和CELESTIAL之间的疗效益处(了解强调交叉试验比较的警告)显示这些药物之间的疗效非常相似 - OS大约10个月，死亡风险降低约30%，两者都有与安慰剂相比。Stivarga和cabo​​zantinib之间的不良事件情况似乎也相似，除了腹泻和手足综合征，其发生率略高于卡博替尼(可能无法真正区分)。具有相似的作用机制，功效益处和毒性特征使得cabozantinib处于劣势，因为Stivarga在二线环境中已经存在。这两种药物都将面临来自检查点抑制剂的显着竞争--Opdivo已经构成了竞争威胁，如果根据其第二阶段的结果获得加速的FDA批准，Keytruda®(pembrolizumab，Merck / MSD)可能很快就会加入竞争 - 224试验(NCT02702414)，显示有希望的反应率为17%，疾病控制率为64%。

　　Stivarga和cabo​​zantinib的命运也将取决于一线设置的变化。有几个近期竞争对手正在寻求取代多吉美作为一线护理标准。Lenvima®(lenvatinib，Eisai)最近在III期REFLECT研究中显示具有非劣效OS(主要终点)以及与Nexavar相比改善的反应率(NCT01761266); 此外，Lenvima可能具有更好的毒性，特别是手足综合症的发病率。根据REFLECT的结果，该公司已向美国，欧洲和日本的全球权威机构申请监管批准Lenvima用于一线HCC 。Opdivo，Pexa-vec(pexastimogene devacirepvec，SillaJen / Transgene)和Imfinzi®(durvalumab，AstraZeneca)有或没有tremelimumab(AstraZeneca)也在第一线评估。如果将Nexavar替换为HCC患者的一线选择，这可能会延迟使用新的药物，其监管标签将其用于Nexavar预处理患者(Stivarga和潜在的cabozantinib)。这将进一步对卡博替尼造成风险，因为CELESTIAL的亚组分析显示，如果他们在一个治疗前一疗程之后接受治疗，而不是之前两个疗程后患者使用卡博替尼获得更大的益处(OS分别为0.74和0.90) 。另外，

　　尽管存在这些担忧，但令人振奋的是看到另一个药物患有缺乏广泛临床发展的疾病，为HCC患者提供了新的选择和希望。
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