卡博替尼联合阿比特龙，恩杂鲁胺或多西紫杉醇治疗去势抵抗性前列腺癌的效果对比

　　CRPC的定义及分类

　　首先，去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，是指经过初次持续雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌。概念中的“去势”包括手术去势和药物去势，不论是何种去势方式都是将95%来源于下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素去除，其他途径导致雄激素合成增加、肿瘤AR改变及非雄激素信号活化导致疾病进展的诸多因素均包含在“去势抵抗”概念之中。而ADT是前列腺癌重要的辅助内分泌治疗方法，包括最大限度雄激素阻断、药物去势、手术去势治疗，机理包括阻断雄激素与受体的结合、切除睾丸去除雄激素的主要来源、药物抑制雄激素生成等。通过这种治疗方法通常可以抑制肿瘤的进展，但经过一段时间的治疗后，几乎所有的患者均发展为去势抵抗性前列腺癌，而转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)更是前列腺癌的主要致死因素，进展至mCRPC者平均中位生存时间少于2年。
 

　　新的第二代激素治疗药物阿比特龙和恩杂鲁胺以及标准化疗多西紫杉醇为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者提供了生存益处。然而，尽管有这些生存益处，CRPC仍然是一种无法治愈的疾病。因此，正在考虑与其他药剂的组合治疗以潜在地改善患者结果。卡博替尼zantinib(卡博替尼)是酪氨酸激酶的抑制剂，包括MET，VEGFR2，RET，KIT和AXL，在CRPC的临床研究中显示出作为单一疗法的活性。我们的目的是评估卡博替尼与阿比特龙，恩杂鲁胺或多西紫杉醇组合对体内CRPC异种移植肿瘤的影响。

　　患者来源的异种移植肿瘤小鼠用阿比特龙(0.5mmol / kg)，恩杂鲁胺(50mg / kg)，多西紫杉醇(10mg / kg)或卡博替尼(10mg / kg)单一疗法或组合治疗。与阿比特龙，恩杂鲁胺或多西紫杉醇的卡博替尼。

　　将小鼠治疗4周(周)并随后进行另外6周。经过4周的治疗，阿比特龙和恩杂鲁胺在该模型中表现出有限的活性(~20%肿瘤体积抑制(TV)，不显着)，多西紫杉醇表现出约40%的TV抑制(P = 0.017)，而卡博替尼表现出~60%的TV抑制(P <0.001)与未治疗的肿瘤相比。卡博替尼与这些药剂中的每一种的组合提供TV与单一药剂治疗的减少：~40%抑制与仅阿比特龙，P = 0.0039; ~n%抑制率仅为恩杂鲁胺，P <0.0001; 和~70%抑制与仅多西紫杉醇，P <0.0001。在停止治疗后跟踪肿瘤6周后，所有治疗的肿瘤开始以与未治疗肿瘤相似的速率生长，表明存在活肿瘤细胞。

　　在研究结束时(10周)，单一疗法存活有益，并且恩杂鲁胺 + 卡博替尼与恩杂鲁胺组合作为单一疗法检测到进一步的生存获益(中等生存5.7对3.5周，P = 0.0087)和多西紫杉醇 + 卡博替尼 vs 多西紫杉醇作为单一疗法(中等生存率4.75 vs 3.5周，P = 0.0003)，但用组合治疗的动物的存活率与用卡博替尼单一疗法治疗的动物的存活率没有显着差异。

　　在第二项研究中，对小鼠进行了长达18周的治疗，检测到恩杂鲁胺 + 卡博替尼 vs 恩杂鲁胺的显着生存获益(中位生存期为15.5 vs 6.5周; P = 0.0039)，多西紫杉醇 + 卡博替尼 vs 多西紫杉醇(生存率中位数) 15 vs 6.8周; P = 0.0008); 然而，与恩杂鲁胺和多西紫杉醇组合的卡博替尼组合的生存时间与卡博替尼 monotherapy相似(16周)。

　　作为单一疗法，阿比特龙 + 卡博替尼 vs 阿比特龙未检测到对存活率的显着影响。与未治疗的小鼠相比，长期施用10mg / kg的卡博替尼不会导致体重减轻。这些初步数据表明卡博替尼与恩杂鲁胺，多西紫杉醇或阿比特龙的组合在皮下LuCaP 35CR异种移植模型中是活跃的。对数据和肿瘤的进一步分析正在进行中。多西紫杉醇或阿比特龙在皮下LuCaP 35CR异种移植模型中有活性。对数据和肿瘤的进一步分析正在进行中。多西紫杉醇或阿比特龙在皮下LuCaP 35CR异种移植模型中有活性。对数据和肿瘤的进一步分析正在进行中。

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