慢性淋巴细胞白血病患者停服伊布替尼后的疾病情况

　　  慢性淋巴细胞白血病(CLL)目前仍被认为是除了通过异基因造血干细胞移植之外不可治愈的疾病。近年来，CLL治疗领域取得了重大进展，特别是针对复发/难治患者的激酶抑制剂的应用显著改善了这些患者的预后，其中布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼效果卓著。BTK是B细胞受体中的关键激酶，该途径在CLL中扩增并导致增殖和抗凋亡信号的活化，伊布替尼通过抑制BTK消除了这些促存活途径和微环境生存信号的激活，使患者获得高的临床反应率和持久的缓解时间。

　　伊布替尼作为单药的1b/2期和3期临床试验均证实了对CLL的疗效。在一项3期临床试验中，将伊布替尼与奥法木单抗进行比较：中位随访9.4个月后，伊布替尼客观有效率(ORR)优于奥法木单抗，更重要的是，伊布替尼显著延长中位无进展生存(PFS)期(奥法木单抗8.1月对 伊布替尼“未达”)和总体生存(OS)期(12个月估计值：奥法木单抗81% vs 伊布替尼90%)。由于随访时间并不长，OS的获益尤其令人惊喜。伊布替尼也被报道在先前未治疗的年龄≥65岁的CLL患者中安全有效，其ORR为95%[8%完全缓解(CR)，87%部分缓解(PR)]。

　　伊布替尼总体耐受性良好，最常见的副作用是腹泻、疲劳、发热、恶心、贫血和中性粒细胞减少，超过20%的患者出现上述情况。尽管伊布替尼治疗CLL反应率很高，总体治疗耐受性良好，但这种治疗方法仍然存在挑战，因为大多数患者达到的最佳疗效是PR，治疗是持续而无限期的，同时一些患者由于耐药或不耐受/毒性必须停止治疗。

　　在今年的ASCO会议上，美国梅奥诊所(Mayo Clinic)联合斯坦福大学医学中心就伊布替尼停药后疾病迅速进展的CLL患者的临床特点、治疗和预后进行了相关分析。

　　研究纳入了Mayo Clinic所有停用伊布替尼的CLL患者，在281例伊布替尼治疗的患者中，82例(29%)停止治疗。停药的原因和停药的中位时间为：毒性反应(n=30, 37%，8个月)，CLL进展(n=18, 22%，25个月)，Richter's综合征(n=9, 11%，6个月)，其他(n=11, 13%)，和死亡(n=14, 17%)。在停药后4周内，共有61例患者有足够的检查记录。15例(25%)在2个以上临床方面(即症状、体格检查、影像、实验室检查)出现停药后逐渐恶化，其中13例由于进展或Richter转化而停止用药，2例因毒性反应或其他原因停止用药。临床表现包括突然恶化的全身症状(n=14, 93%)，进行性的淋巴结肿大或脾肿大(n=10, 67%)，乳酸脱氢酶增高或淋巴细胞增多(n=12, 80%)。研究者将这些临床表现定义为伊布替尼停药后遗症。6例患者在伊布替尼停用后的第2天开始后续治疗，4例在治疗间歇期(中位13天，5~36天)后开始后续治疗，2例与伊布替尼重叠治疗，3例未接受后续治疗。

　　后续治疗情况为：使用idelalisib3例，venetoclax3例，激素与抗CD20治疗2例，pembrolizumab1例，多药联合化疗3例。年龄、性别、TP53突变和IGHV突变状态等因素并不能预测伊布替尼停药后病情快速进展情况。全体中位OS为35个月。

　　在之前的报道中，早期终止伊布替尼与不良结局相关，随后的生存与停药原因相关：发生Richter转化的患者预后最差，中位OS为3.5个月，而那些发展为进展性CLL的患者，中位OS为17个月。与既往文献报道类似，本项研究中Richter转化在伊布替尼治疗期间发生相对较早，进展性CLL的发生则相对较晚。

　　本项研究列举了伊布替尼停药患者的后续治疗方案，但治疗反应情况尚未提供。既往研究显示因疾病进展停药的患者后续治疗反应不佳，尤其是发生Richter转化的患者，基本无效并在短期内死亡。美国MD安德森癌症中心(MD Anderson)的数据显示19例进展的患者中有8例(42%)对后续治疗有反应。在8例有应答患者中，5例(62%)在基于venetoclax的治疗方面获得了部分疗效(3例在开始venetoclax之前使用idelalisib也失败了)，2例(25%)对奥法木单抗单药治疗有反应，1例(12%)接受idelalisib联用利妥昔单抗。然而，这些反应的持久性并不明确。

　　本项研究中，年龄、性别、TP53突变和IGHV突变状态并不能预测伊布替尼停药后疾病快速进展情况。既往对于导致伊布替尼停药的风险因素也有相关探究，Preetesh Jain及其团队发现与继续接受伊布替尼治疗的患者相比，停药的这部分患者具有更高比例的del(17p)(58%对25%)和未突变的IGHV(94%对74%)。Kami J. Maddocks及其团队则发现由于疾病进展以外的原因导致终止伊布替尼治疗的风险因素包括年龄较大和之前治疗次数较多。而疾病进展的危险因素包括预存在BCL6异常和复杂核型。此外，已有多项研究显示在伊布替尼治疗期间BTKC481S和PLCG2的突变导致大部分CLL进展。BTKC481S突变干扰了伊布替尼与BTK的结合。由于基线水平并未有这些突变的证据，表明它们确实是来自药物选择性压力的结果，有趣的是大多数情况下Richter转化不与这些突变相关，提示存在不同的耐药机制。

　　在停用伊布替尼治疗后，发生进展的CLL患者倾向于疾病进展迅速。此时，患者往往需要尽快治疗以控制疾病。这意味着后续临床试验要缩短这些患者的治疗洗脱期。此外，在停用伊布替尼治疗之前，可能仍需考虑等待，直到寻找到可以替代的治疗。

　　同时，随着时间的推移，因伊布替尼毒性导致治疗中断发生率越来越大，表明在所有患者中开发有时限的联合治疗的重要性，而不是依赖于无限期的伊布替尼单药治疗。
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