伊布替尼 靶向治疗淋巴细胞白血病

　　  伊布替尼靶向BTK治疗复发慢性淋巴细胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia，CLL)是西方国家成人白血病中最常见的类型，而在东亚地区相对少见。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(Chroniclymphocyticleukemia/Smalllymphocyticlymphoma，CLL/SLL)在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中约占7%。CLL与SLL是同一种疾病的不同表现类型。二者的共同特征是外周血、骨髓及淋巴组织中的白血病细胞逐渐增多;主要区别在于当临床表现以淋巴结病变为主时，一般诊断为SLL;当骨髓和血液中发现大量异常淋巴细胞时，则诊断为CLL。

　　CLL初治患者中80%具有细胞遗传学异常。最常见的异常有孤立的del(13q)(55%)，其次是del(11q)(18%)，12号染色体三体(16%)，del(17p)(7%)和del(6q)(7%)[2]。其中Del(17p)反映了TP53基因缺失，这与剩余TP53等位基因中的异常有关，通常预后很差，伴无治疗间隔期和中位生存期短(32个月)及对化疗反应差

　　伊布替尼(Ibrutinib)，商品名Imbruvica，由Pharmacyclics公司和强生旗下子公司杨森制药共同研制，是第一个获FDA批准上市的口服BTK抑制剂。美国FDA先后批准其用于治疗既往接受至少一次治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)、既往接受过一种药物治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)和携带del17p的CLL，还批准用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)和用于既往至少接受过一次治疗的边缘区淋巴瘤(MZL)患者。

　　伊布替尼结构中含有特殊的Michael受体，可与BTK的ATP催化中心附近的半磺胺酸-通过共价键结合，从而不可逆地抑制BTK的活性。对BTK的抑制活性(IC50)为0.5nmol?L-1。临床前研究显示伊布替尼抑制了很多过程，包括ERK信号、NF-κBDNA结合、胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤(CpG)-介导的CLL细胞增殖和肿瘤细胞迁移。伊布替尼对正常T细胞无毒性，这与大多数CLL的治疗药物不同。伊布替尼的1期研究显示轻到中度毒性和针对于复发难治性B细胞肿瘤患者的临床抗肿瘤活性，其中11/16患者为CLL或小细胞淋巴瘤。

　　为了确定伊布替尼治疗复发难治性CLL/SLL的安全性、有效性、药代动力学和药效动力学，展开了一项伊布替尼单药治疗CLL的1b–2期、前瞻、开放、多中心的临床研究。

　　85例复发难治性CLL/SLL患者入组，主要为高危疾病，曾经进行中位4种治疗。65%患者具有进展期疾病，33%具有17p13.1缺失，36%患者具有11q22.3缺失。伊布替尼每日口服一次，51例患者为mg组，34例患者为mg组。中位随访20.9个月(范围0.7-26.7月)，54例患者(64%)仍持续接受治疗，31例(36%)患者终止治疗。终止治疗的原因包括11例(13%)疾病进展，13例(15%)患者或研究者的决定，5例患者进行干细胞移植，7例(8%)患者发生不良事件(adverseevents，AE)，包括3例肺炎、2例败血症、1例葡萄球菌菌血症且无败血症症状和1例胃肠道出血。

　　伊布替尼两种剂量治疗后评估显示BTK的占用为96%-99%。这一效用最早可在用药后4h出现，持续24h。长期使用伊布替尼治疗的不良反应主要为1-2级的腹泻、乏力和上呼吸道感染，且大部分AE不需要停止治疗。

　　3度或更高的严重不良反应(SAE)是肺炎(10例患者12%)、脱水(5例患者6%)。3级以上感染在治疗早期多见，而治疗后期少见。3-4级造血系统毒性少见，5例(6%)贫血，13例(15%)出现中性粒细胞减少，5例患者(6%)血小板减少。4例患者出血事件为3级或以上。

　　伊布替尼停药后有8例患者在30天内死亡，3例死于肺炎，1例死于系统性炎症反应综合症(systemicinflammatoryresponsesyndrome)，1例死于肉瘤，3例死于CLL进展。mg组的总反应率(OS)是71%(2例CR，34例PR)，mg组的OS率为71%(24例PR)。

　　无论哪种剂量伊布替尼治疗组均可促进CLL/SLL持续缓解。26个月估计的无进展生存为75%，OS为83%，11例患者疾病进展(13%)，其中7例患者具有生物学转化(Richter’ssyndrome)。诊断到转化的中位时间为98月(范围24-月)。在11例疾病进展的患者中，10例具有17p13.1或11q22.3，1例患者无高危细胞遗传学异常。尽管患者具有高危细胞遗传学特征，仍可延长到疾病进展的时间。28例伴有17p13.1缺失的患者中，26个月估计的PFS是57%(图3A)，OS率(图3B)为70%。

　　总之，BTK抑制剂伊布替尼单药可使复发或难治性CLL/SLL获得持续缓解，包括高危细胞遗传学患者也可受益，且安全性较好，是治疗复发难治性CLL/SLL的非常具有潜力的靶向药物。
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