Romiplostim和艾曲波帕，改变了慢性成人ITP的治疗方式
美国FDA批准Nplate(romiplostim)作为血小板生成药物，用于治疗脾切除及非脾切除的成人免疫性血小板减少症。Nplate为首个FDA批准的肽体蛋白,通过升高与维持血小板数而发挥作用,是长期治疗该慢性疾病的新方法。
艾曲波帕最初于2008年11月获得FDA批准在美国上市，用于慢性免疫性血小板减少性紫癜的治疗，后相继于2010年5月27日在英国上市，目前在加拿大、俄罗斯、科威特、智利和委内瑞拉等90多个国家批准上市。2012年11月20日，FDA批准用于治疗慢性丙型肝炎患者的血小板减少症，以便使这些患者能够启动并维持以干扰素为基础的肝病标准疗法。2014年8月26日，FDA批准用于治疗严重再生障碍性贫血。
这些新的血小板生成素药物改变了慢性成人ITP的治疗方法。
ITP的传统治疗方法着重于减少血小板破坏。然而，近年来，ITP专家已开始接受ITP患者的血栓形成刺激也可能是一种重要的治疗方法。
romiplostim(Nplate，Amgen)，一种于2008年8月批准的皮下血小板生成刺激性Fc-肽融合蛋白，以及艾曲波帕(Promacta，GlaxoSmithKline)，一种口服，小分子，非肽类血小板生成素受体激动剂，于2008年11月批准，治疗ITP通过刺激血小板生成。Romiplostim的批准是基于2008年在“柳叶刀”杂志上发表的第三阶段试验的结果。该试验包括两项平行研究; 一名登记为脾切除的患者，另一名为非切除患者。
接受romiplostim治疗的非切除患者的血小板总有效率为88%，而非安慰剂组患者的血小板应答率为14%。
“在两组中，结果令人印象深刻，血小板计数达到50,000个血小板的目标，70%至80%的患者接受治疗，而安慰剂组的数量则小得多，”Arnold说。“这些数据在脾脏切除组中确实是最重要的，因为这显然是我们目前治疗方法的一个空白。”
最近发表在“柳叶刀”杂志上的一项3期研究进一步检验了50毫克和75毫克剂量的艾曲波帕的疗效。114例患者的试验数据表明，59%的患者血小板计数≥50,000/ mcL，而安慰剂组患者为16%(P <.0001)。>
接受采访的许多医生都认为，任何ITP患者的治疗很大程度上取决于他们的医生。五位医生可以用五种不同的方式治疗同一位患者。
“患者可能会在诊断后一至三个月内尽快服用这些药物，”Bussel告诉HemOnc Today。“这些药物可能很容易成为医生可以处理的事情，无论你的一线治疗是什么，然后过渡到这些药物。那不可能。”
然而，艾曲波帕和romiplostim决不应被视为疾病的一线治疗，乔治说。
“这些药物非常昂贵，而且它们是维持疗法，”他说。“我向胰岛素治疗糖尿病患者描述这一点。你不能用胰岛素治愈糖尿病; 你只能将血糖保持在安全水平。您不能使用这些药物治愈ITP，只能将血小板计数保持在安全水平。......除非您已经通过标准的疾病改善治疗试图诱导缓解，否则您不会将患者交给患者。
“一线治疗始终是泼尼松的处方。你只是因为成本，便利和初期效果而无法击败它 - 但副作用很快就会变得难以忍受，“他说。那时可以使用romiplostim和艾曲波帕。
治疗方针
如果有治疗ITP患者的临床实践指南，可以避免使用这两种新药的困惑。ASH于1996年发布了最新的ITP指南; 英国血液学会于2003年发布了最新的ITP指南。
“出于多种原因，对ITP的指导方针至关重要，”Kuter说。“如果你去一个只偶尔处理ITP患者的非学术性肿瘤学家或血液学家，会遇到一些错误，因为他们没有看到很多这些患者。”
Kuter说，一些医生可能过于热衷于治疗ITP患者。许多被诊断患有该疾病的患者仍然具有> 30,000的血小板计数。他说，即使在低于正常水平，也可能不需要治疗。
指南还可以解决利妥昔单抗(Rituxan，Genentech)的使用，通常用于标签外治疗疾病。“随着利妥昔单抗的引入，护理标准在过去十年内开始转变，”Kuter说。
艾曲波帕安全性
由于这两种药物都在去年获得批准，因此缺乏长期安全性数据。“这些患者实际上只有两到三年的随访时间，而且长期维持的药物范围不长，”阿诺德说。
两项3期研究都跟踪患者仅24周; 然而，正在进行的长期安全性研究正在进行中。
艾曲波帕的肝酶增加一直是吸引注意力的副作用之一。“对于艾曲波帕而言，13%的患者中最常报告的不良事件是肝功能检查异常，其中大多数不会导致药物停止，”Kuter说。
Kuter表示，尽管受到关注，但肝酶的增加并不是临床医生应该监测的主要并发症之一。血栓的增加率，骨髓中网状蛋白的形成以及因停药而引起的血小板计数的反弹值得更多关注。
“这些药物对血栓形成持续存在担忧，因为你正在生产越来越多的年轻血小板，这些血小板比平均年龄的血小板更有效，”乔治说。“直觉上血栓形成会有更大的风险。”
根据George的说法，这种关于血栓形成风险增加的直观假设是FDA批准这两种具有限制性分布计划的药物的原因。“患者登记处的要求是FDA努力防止涉及促红细胞生成素药物的问题，”他说。“美国食品和药物管理局明确表示，一旦这些新的血小板生成素药物被批准用于促红细胞生成素药物，它就不会冒险陷入同样的困境。”
“人们担心血栓形成，但到目前为止还没有证据表明这种担心，”巴塞尔同意。
在用这些药物治疗的患者中，骨髓网状蛋白水平的增加也是一个问题。在8名急性髓性白血病患者中观察到网状蛋白的可逆性增加，这些患者用不再开发用于支持诱导治疗的血小板生成素制剂治疗，以及在romiplostim和艾曲波帕的临床试验中的少数ITP患者中。
“再次，很难找到与药物的因果关系，”阿诺德说。“看起来有一部分患者在长时间服用这种药物后骨髓网状蛋白增加 - 就像疤痕组织一样 - 但一旦药物停止，疤痕组织就会消失。没有任何迹象表明任何患者都会发生恶变。“
阿诺德说，网状蛋白本身可能不是引起关注的原因。相反，担心的是，从理论上讲，增加的网状蛋白通常伴随着“更加险恶的诊断”。
“担心的是，如果你用生长因子刺激干细胞，这实质上就是romiplostim和艾曲波帕，那么你可能会诱发某种癌症转化。然而，当药物停止时，网状蛋白就会消失。没有观察到任何长期恶性肿瘤，“他说。
根据George的说法，网状蛋白的增加很可能是剂量相关的现象，因为在最近的研究中，研究人员使用的剂量低于最初使用的剂量。
“这两种药物的主要并发症是，如果你停药，血小板计数会下降到先前的基线水平或以下，”Kuter说。来自临床试验的数据表明，当任一药物停止时，血小板减少症再次发生，血小板计数在两周内恢复到基线水平或以下。
“这些生长因子的不良反应在临床试验中越来越明显，” 乔治城大学医学教授兼凝血科主任克雷格凯斯勒说。凯斯勒描述了他对使用这些药物的方法更为谨慎。
“同样，这些药物被用于高度监测的患者群体中，因此副作用很早就被发现并且没有长期后遗症，但一旦这些药物被更自由地使用，情况可能并非如此，”他说。
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