恩曲替尼效果

　　Entrectinib(中文名暂定恩曲替尼，商品名Rozlytrek，代号RXDX-101)是一款新的"广谱抗癌药"，用于治疗NTRK阳性实体瘤或ROS1阳性肺癌患者。

　　根据2019年欧洲肺癌大会上提出的3项研究的汇总分析结果显示 ，ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者在使用恩曲替尼治疗后显示出高反应率和持久反应。

　　恩曲替尼证实了全身疗效，总体人群中有77.4%的患者表现出反应。在基线时CNS疾病患者队列中也显示出强烈的颅内活动，总体缓解率(ORR)为73.9%。

　　ROS患者存在很高的未满足需求融合阳性NSCLC。脑转移在这一人群中很常见，CNS是首发的常见部位，因此在一线治疗中使用CNS穿透性ROS-1抑制剂对这些患者有益。

　　恩曲替尼是一种有效的ROS1抑制剂，也可抑制TRKA / TRKB / TRKC，恩曲替尼被设计成穿过血脑屏障并有效穿透CNS以达到CNS的治疗水平。

　　在临床前研究中，恩曲替尼比克唑替尼提供了更强的ROS1抑制作用。

　　两项I期肠内免疫研究-ALKA-372-001(EudraCT 2012-000148-88)和STARTRK-1(NCT02097810) - 以及II期STARTRK-2(NCT02568267)试验的综合疗效分析结果。根据该分析的数据，FDA目前正在审查一项新药申请(NDA)，用于治疗转移性ROS1阳性NSCLC患者以及NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤的患者。

　　2019年8月18日，3项试验纳入了NSCLC患者，这些患者之前没有接受ROS1抑制剂治疗，但患有ROS1融合，由基于核酸的诊断平台确定。通过盲法独立中心评价(BICR;通过RECIST v1.1)在第4周和之后每8周进行肿瘤评估。

　　疗效人群包括53名患者，中位年龄为53岁(范围27-73)。64%的患者为女性，50.9%的患者为ECOG表现状态1，58.5%的患者为不吸烟者。在基线时，43.4%的患者患有CNS疾病。

　　安全性评估人群包括134名接受≥1剂量的恩替尼尼并且至少接受6个月随访的患者。该队列中的患者特征相似，除了更多(50.0%)患者在基线时患有CNS疾病。

　　所有研究的主要终点是ORR和反应持续时间(DOR)。关键的次要终点包括无进展生存期(PFS)和安全性。其他终点是颅内反应患者的颅内ORR，DOR，以及有或没有基线CNS疾病的患者的PFS。

　　总体人群的ORR为77.4%，其中3例(5.7%)患者完全缓解(CR)，中位DOR为24.6个月(95%CI，11.4-34.8)。临床受益率为77.4%(95%CI，83.8-87.7)。在CNS疾病患者中，ORR为73.9%，未观察到CR。中位DOR为12.6个月(95%CI，6.5-NE)。

　　总体和CNS阳性队列的中位PFS分别为19.0个月(95%CI，12.2-36.6)和13.6个月(95%CI 4.5-NE)。总生存数据尚未成熟，中位随访时间为15.5个月。

　　BICR评估的颅内ORR为55%(95%CI，31.5-76.9)，其中CR率为20%(n = 4)，部分缓解率为35%(n = 7)。没有观察到病情稳定的病例。15%的患者发生疾病进展，30%的患者无价值。在显示颅内反应的患者中，DOR中位数为12.9个月。

　　恩曲替尼具有良好的耐受性和可控的安全性，大多数不良事件是1级或2级。

　　在ROS1中安全性可评估的人群中，93%的患者至少有1个与治疗相关的不良事件(TRAE)。最常报告的TRAE是味觉障碍(42.5%)，头晕(32.8%)和便秘(32.8 %%)。TRAEs等级≥3包括体重增加，发生在7.5%的患者; 腹泻占2.2%; 肌痛和天冬氨酸氨基转移酶各占1.5%; 并且每个患者中有0.7%的患者出现音障，眩晕和血肌酐增加。没有5级TRAE。TRAEs分别导致34%和5%的患者减少剂量或停药。

　　恩曲替尼在患有和不患有中枢神经系统疾病的ROS1阳性NSCLC 患者中具有高度活性; inrectinib证实了具有临床意义的深层和持久的全身和颅内反应。