乐伐替尼不良反应和处理方法

　　乐伐替尼(Lenvatinib，Lenvanix，Lenvima，仑伐替尼，乐卫玛)治疗肝细胞癌(HCC)疗效显著。然而，肝细胞癌(HCC)患者服用乐伐替尼时必须重视常见的不良反应(AE)，以确保长期获益。那么乐伐替尼常见不良反应有哪些?应该怎么处理呢?

　　乐伐替尼(Lenvatinib，Lenvanix，Lenvima，仑伐替尼，乐卫玛)常见不良反应及处理方法：

　　1、高血压

　　适当的高血压管理对亚洲患者尤为重要。根据我们的临床经验，考虑到有效的降压作用，钙通道阻滞剂是首选。血管紧张素II受体阻滞剂可以是第二选择。根据收缩压和舒张压，可通过增加剂量或加入另一种抗高血压药物来控制高血压。1级或2级高血压事件可以在不中断乐伐替尼治疗的情况下控制，但在管理3级或更高级别事件时应停用乐伐替尼。

　　2、腹泻

　　在开始使用乐伐替尼治疗之前，可以为患者处方洛哌丁胺(loperamide)。临床医生应建议患者报告腹泻事件，以便评估严重程度，并提供护理教育。对于1级腹泻，应指导患者服用洛哌丁胺。对于2级腹泻，患者应停止服用乐伐替尼并服用洛哌丁胺。3级或4级腹泻的患者应住院进行液体管理。安全服用乐伐替尼数周后发生2级或3级腹泻事件的患者，应在症状缓解后以相同剂量恢复乐伐替尼治疗。乐伐替尼治疗早期阶段出现的腹泻事件患者应以较低剂量恢复治疗。对于以利尿剂治疗高血压的患者，应注意腹泻相关脱水的发展。

　　3、食欲减退和体重减轻

　　停药是缓解食欲下降最有效的方法。1级或2级食欲下降可以通过停药来控制;在症状缓解后，可以在相同剂量下恢复乐伐替尼治疗。在开始使用乐伐替尼后数天内发生的3级食欲下降可以通过停药和减少剂量来控制。然而，在使用乐伐替尼几个月后出现的食欲下降较难以控制，因为很可能是HCC进展的结果。此时，理想情况下应在事件进展至3级(通常需要管饲或全胃肠外营养)之前停药。一旦症状进展到3级，停药时限可能会延长，但2级事件通常可在一周内消退。在某些情况下，食欲下降发展到3级前会出现3级体重下降事件。因此，事件的早期干预至关重要。在其他研究中，在事件发生之前，进行了预设停药，使患者恢复食欲和体重，从而减轻患者的负担。可以处方止吐剂(例如马来酸丙氯拉嗪或多潘立酮)治疗食欲减退和体重减轻。还可提供口服营养支持。

　　4、疲劳

　　适当休息可减轻1级疲劳，但无法缓解2级和3级疲劳，2级和3级疲劳会影响日常生活活动。通常，只要患者对AE不耐受，就可以停药。1级疲劳通常可以在不停药的情况下得到很好的管理。如果≥2级疲劳的患者不能耐受症状，应指导患者停药。发生在乐伐替尼治疗早期阶段的≥2级疲劳，应在疲劳改善后以低剂量恢复治疗。对于乐伐替尼治疗数周后出现的≥2级疲劳，应在疲劳改善后以相同剂量恢复治疗。对多激酶抑制剂阿西替尼(axitinib)的研究表明，甲状腺激素替代疗法可以有效控制与甲状腺功能减退症相关的不适。该策略也可能有助于乐伐替尼类似症状的管理。

　　5、手足综合征

　　手足综合征特征为手足肿胀、麻木、皮肤发红和脱皮。手足综合征是某些化治药物的常见不良反应。1级手足综合征有轻微皮肤变化或皮炎，没有相关疼痛。2级和3级手足综合征的皮肤变化加剧，限制了日常生活活动。在REFLECT研究中，在治疗的早期阶段手足综合征发病率通常较高，在第5-15周期也可发生。患者可以接受乳膏预防性保湿的指导，并且只要不伴随疼痛，应继续使用乐伐替尼治疗。疼痛时，乐伐替尼可以停药并用类固醇对症治疗。如果在开始使用乐伐替尼治疗的一周内剂量中断，则应在疼痛缓解后以低剂量恢复治疗。如果在几周无痛治疗后出现疼痛，则应在疼痛缓解后以相同剂量恢复治疗。

　　6、蛋白尿

　　健康人尿中蛋白质(多指分子量较小的蛋白质)的含量很少(小于150 mg)。当尿中蛋白质含量增加，普通尿常规检查即可测出，称蛋白尿，是慢性肾病的典型症状。蛋白尿是与乐伐替尼相关的最严重的AE之一，因为可能导致晚期HCC和肝硬化患者发生低蛋白血症。

　　接受乐伐替尼治疗的患者需要监测蛋白尿。在接受乐伐替尼治疗的第一个月每周进行一次检测，之后每两周进行一次。蛋白尿的分级主要取决于尿液中蛋白质的含量。1级或2级蛋白尿患者可以继续乐伐替尼治疗。对于&ge;3级蛋白尿，应确定尿蛋白与肌酐比值(UPCR)。对于UPCR&ge;3.5的患者，乐伐替尼应停药。对于UPCR<3.5的患者，如果观察到其他症状，如水肿、胸腔积液、腹水或血肌酐水平升高，也可能需要停药。蛋白尿改善至0级或1级后，可以恢复乐伐替尼治疗。

　　没有专门针对乐伐替尼相关蛋白尿的治疗方法。最有效的就是暂停用药，然后以较低剂量恢复治疗。严重的蛋白尿病例应转诊肾病专科。

　　由酪氨酸激酶抑制剂诱导的蛋白尿很少导致肾衰竭，并且单独的持续性蛋白尿不会导致致命结果。因此，从风险效益的角度来看，仅出现蛋白尿，不应停用乐伐替尼治疗。

　　7、血小板计数减少和出血

　　在血小板计数减少的大多数患者中，血小板计数从约100000降低至45,000-48,000/&mu;L，在剂量中断后约一周恢复至约80000/&mu;L。

　　在临床环境中，血小板计数50,000-60,000/&mu;L的患者服用乐伐替尼并且血小板计数减少一半时，严重出血的风险将增加。因此，必须意识到血小板计数减少的风险，并且血小板计数50,000-75,000/&mu;L的患者服用乐伐替尼时要特别注意。开始乐伐替尼治疗的第一个月每周需要检测血细胞计数，此后每月需要两次血细胞计数。在REFLECT试验中，血小板计数减少的第一次发作发生在第29(中位数)天，剂量中断后消退。对于需要手术干预的患者，应在术前一周停用乐伐替尼，并在术后一周继续乐伐替尼治疗。

　　对于血小板计数<50000/&mu;L的患者，不推荐使用乐伐替尼治疗。