劳拉替尼治疗在ALK驱动的癌症中引发多种耐药靶点机制

　  　靶向治疗改变了ALK依赖性肿瘤的治疗标准。但是，抵抗仍然是一个重大挑战。Lorlatinib是第三代ALK抑制剂，可抑制大多数对当前ALK抑制剂具有抗性的ALK突变体。在这项研究中，我们利用洛洛替尼耐药的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，非小细胞肺癌(NSCLC)和神经母细胞瘤细胞系在体内和体外研究耐药性的获得及其潜在机制。

　　在高药物浓度下，ALCL细胞在体外获得了化合物ALK突变G1202R / G1269A和C1156F / L1198F。在体内选择的ALCL异种移植物显示出复发的N1178H(5/10小鼠)和G1269A(4/10小鼠)突变。有趣的是，NPM / ALKN1178H在细胞内的定位偏向人类细胞的细胞质，可能模仿了过度表达。耐药细胞的RNA测序显示PI3K / AKT和RAS / MAPK途径发生了显着改变。小分子抑制剂的功能验证证实了这些途径参与了对洛来替尼的耐药性。

　　体外暴露于lorlatinib(劳拉替尼)的NSCLC细胞获得了EGFR的过度激活，而EGFR被厄洛替尼阻断，从而恢复了对lorlatinib的敏感性。在神经母细胞瘤中，洛洛替尼耐药细胞的全外显子组测序和蛋白质组学分析揭示了截短的NF1突变以及EGFR和ErbB4的过度活化。这些数据提供了在氯雷替尼治疗后不同ALK阳性癌症中可能出现的耐药机制的广泛表征。小分子抑制剂的功能验证证实了这些途径参与了对洛来替尼的耐药性。

　　体外暴露于lorlatinib(劳拉替尼)的NSCLC细胞获得了EGFR的过度激活，而EGFR被厄洛替尼阻断，从而恢复了对lorlatinib的敏感性。在神经母细胞瘤中，洛洛替尼耐药细胞的全外显子组测序和蛋白质组学分析揭示了截短的NF1突变以及EGFR和ErbB4的过度活化。这些数据提供了在氯雷替尼治疗后不同ALK阳性癌症中可能出现的耐药机制的广泛表征。小分子抑制剂的功能验证证实了这些途径参与了对洛来替尼的耐药性。

　　体外暴露于lorlatinib(劳拉替尼)的NSCLC细胞获得了EGFR的过度激活，而EGFR被厄洛替尼阻断，从而恢复了对lorlatinib的敏感性。在神经母细胞瘤中，洛洛替尼耐药细胞的全外显子组测序和蛋白质组学分析揭示了截短的NF1突变以及EGFR和ErbB4的过度活化。这些数据提供了在氯雷替尼治疗后不同ALK阳性癌症中可能出现的耐药机制的广泛表征。

　　劳拉替尼耐药细胞的全外显子测序和蛋白质组学分析揭示了截短的NF1突变以及EGFR和ErbB4的过度活化。这些数据提供了在氯雷替尼治疗后不同ALK阳性癌症中可能出现的耐药机制的广泛表征。洛洛替尼耐药细胞的全外显子测序和蛋白质组学分析揭示了截短的NF1突变以及EGFR和ErbB4的过度活化。这些数据提供了在氯雷替尼治疗后不同ALK阳性癌症中可能出现的耐药机制的广泛表征。