拉罗替尼是第一种TRK抑制剂,经FDA批准用于基于遗传突变的实体瘤

　　受体酪氨酸激酶的原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族中的基因突变或重排正在成为各种癌症细胞中癌细胞生长的重要驱动力。研究表明，编码TRK蛋白的神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因可以异常融合至其他基因，并增强支持肿瘤生长的细胞信号。在多种肿瘤类型中发现了3种NTRK基因融合体，包括软组织肉瘤，唾液腺癌，婴儿纤维肉瘤，甲状腺癌和肺癌。

　　2018年11月26日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了拉罗替尼(larotrectinib，Vitrakvi，LOXO-101)，这是第一种被批准用于治疗具有NTRK基因融合但无已知获得性耐药性的成人和小儿实体瘤患者的药物突变，转移性或手术切除可能导致严重发病，没有令人满意的替代疗法或在治疗后进展的情况。拉罗替尼基于总体缓解率和缓解数据持续时间获得了加速批准。

　　根据3项临床试验，评估了拉罗替尼在成人和儿童患者中的不可切除或转移性实体瘤与NTRK基因融合相关的疗效。

　　这3项研究中患者最常见的肿瘤，按频率从高到低的顺序依次是软组织肉瘤(16%)，唾液腺肿瘤(11%)，肺癌(10%)，甲状腺癌(9%)，结肠癌癌症(8%)，婴儿纤维肉瘤(8%)，原发性中枢神经系统癌症(7%)和黑素瘤(5%)。所有患者在全身治疗后(如果有的话)都有疾病进展，或者需要进行手术并伴有局部晚期癌症的高发病率。

　　在这些临床试验中，成年人每天口服两次接受拉罗替尼100mg。≤18岁的儿童患者接受拉罗替尼的剂量为100mg/m 2，最大剂量为每天两次口服100mg。继续治疗直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

　　拉罗替尼的疗效评估是基于3项研究中的前55名患者。最大的患者队列是唾液腺肿瘤(12例)和软组织肉瘤(11例)，这些人群的总缓解率分别为83%和91%。

　　拉罗替尼最常见的不良反应(≥20%)，以发生频率降低的顺序为：疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，天冬氨酸转氨酶升高，咳嗽，丙氨酸转氨酶升高，便秘和腹泻。5%的3级或4级不良反应发生在51%的患者中。

　　拉罗替尼相关的最常见的严重不良反应(≥2%)：发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐。

　　3级神经系统不良反应包括：构音障碍(1%)，头晕(1%)，步态障碍(1%)和感觉异常(1%);1名患者发生了4级脑病(0.6%)。

　　37%的患者发生不良反应，导致治疗中断或降低拉罗替尼剂量，而13%的患者由于不良反应而永久停用拉罗替尼。

　　拉罗替尼没有禁忌症。

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