奥希替尼中文版详细说明书
中文通用名：奥希替尼
中文商品名：泰瑞沙
英文通用名：Osimertinib
英文商品名：Tagrisso
研发代号：AZD9291
1.警告
1.1 仅在认为适当的患者中使用该药物，方法是：在能够充分应对紧急情况的医疗机构中参考包装说明书，并在有足够的癌症化疗知识和经验的医生的陪同下参考包装说明书。那个 在开始治疗之前，该药物在患者及其家人中的功效和危险性（尤其是有关间质性肺疾病的初始症状，给药期间的预防措施以及导致死亡的病例的信息）给予足够的同意以治疗非小细胞肺癌后，给予同意。1.2 有报道称，服用该药物导致间质性肺部疾病，导致死亡。进行足够的观察，例如进行检查。如果发现异常，请停止给药并采取适当措施。另外，有必要在住院或等效治疗的情况下，特别是在治疗的早期，充分观察严重的副作用的发生，例如间质性肺疾病。[ 8.1，9.1.1，11.1.1参考]
1.3 在开始服用该药物之前，应进行胸部CT检查和医学检查，以确认没有病史或间质性肺病史，然后仔细判断是否应服用该药物。[ 参考9.1.1 ]
2.禁忌症
不要对以下病人用药2.1 患者过敏的配料本发明药物史
2.2 孕妇或可能怀孕的妇女[ 见9.5 ]
4.适应症
EGFR突变阳性的无法手术或复发的非小细胞肺癌5.与适应症或效果有关的适应症
5.1 进行EGFR突变测试。要进行EGFR突变测试，请使用经过批准的体外诊断剂，并由具有足够经验的病理学家或实验室将其给予确认EGFR突变的患者。同样，对于已经用其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗且疾病进展已被确认的患者，应向已确认的EGFR T790M突变的患者给药。5.2 选择适应症患者之前，请熟悉“ 17.临床结果”的内容，并充分了解本产品的功效和安全性。
5.3 该药物在术后辅助治疗中的疗效和安全性尚未确定。
6.用法和用量
通常，对于成年人，每天一次口服80毫克的奥西替尼。可以根据患者的病情降低剂量。7.有关用法和剂量的注意事项
7.1 与其他抗肿瘤药合用的功效和安全性尚未确定。7.2如果发生任何不良反应，请根据症状，严重程度等，根据以下标准停用，减少或停用该药。为了减少这种药物的剂量，每天给药40 mg。
| 副作用 | 学位 | 治疗方法 |
| 间质性肺疾病/肺炎 | - | 停止给药该药物。 |
| QT间隔延长 | 识别出超过500毫秒的QTc值 | 停药时间少于481毫秒或直到恢复基线为止。在少于481毫秒或恢复到基线后，减少该药物的剂量并重新开始给药。如果药物在3周内没有恢复，请停止给药。 |
| QT间期延长，伴有严重心律失常症状/体征 | 停止给药该药物。 | |
| 其他副作用 | 三年级或更高 | 停药直至其改善至2级或更低。恢复到2级或更低级别后，重新开始给药，并在必要时考虑减少药物用量。如果药物在3周内未恢复到2级或以下，请停止给药。 |
8.重要的基本注意事项
8.1由于 间质性肺病可能会发生，因此应进行足够的观察，例如确认最初的症状（呼吸困难，咳嗽，发烧等）并进行定期的胸部影像学检查。如有必要，对动脉血氧分压（PaO 2），动脉血氧饱和度（SpO 2），肺泡动脉血氧分压差（A-aDO 2）和肺扩散能力（DLco）进行测试。此外，如果出现初始症状，请指示患者立即就医。[ 1.2，9.1.1，11.1.1参考]8.2由于 可能会延长QT间隔，因此在给药前和给药期间应定期进行心电图和电解质测试（钾，镁，钙等），并彻底观察患者的状况。另外，根据需要进行电解质校正。[ 请参阅9.1.2和11.1.2 ]
8.3由于 可能会出现血小板减少，中性粒细胞减少，白细胞减少症和贫血，因此在服用该药物之前和期间应定期进行血液检查（血细胞计数，白细胞分离等）。仔细观察。[ 请参阅11.1.3 ]
8.4 可能会出现肝功能障碍，因此，应在给药前和给药期间定期进行肝功能检查，并应仔细监测患者。[ 参考11.1.4 ]
9.有关特定背景患者的注意事项
9.1有并发症和病史的患者
9.1.1有或有间质性肺病史的患者间质性肺疾病可能恶化并导致死亡。[ 1.2，1.3，8.1，11.1.1参考]
9.1.2 QT间隔可能较长或较长的患者
QT间隔可以延长。[ 请参阅8.2和11.1.2 ]
9.3肝功能障碍患者
9.3.1严重肝功能不全的患者（Child-Pugh分类C）血浆浓度可能增加。[ 参阅16.6.1 ]
9.4生殖者
9.4.1指导 孕妇在服用该药物期间和之后进行适当的避孕。[ 参考9.5 ]9.4.2 应指导在配药期间以及配药后一定时期内其伴侣可能怀孕的男性。在大鼠和狗中，已观察到雄性生殖器官的变化（肾小管睾丸变性，附睾精子减少等）的剂量对应于小于AUC比较中的临床暴露量。在大鼠中，在小于AUC比较的临床暴露剂量下，已观察到对雄性生育力的影响。
9.5孕妇
不要给孕妇或可能怀孕的妇女服用。与AUC相比，已在大鼠中观察到胚胎死亡，胎儿体重减轻，胎儿和后代存活率降低以及生长抑制，其剂量与临床暴露相当。另外，已经在大鼠中观察到对卵巢黄体变性，子宫和阴道上皮变薄，炎症或变性以及雌性育性的影响，其剂量对应于小于AUC的临床暴露。[ 参考2.2和9.4.1 ]9.6哺乳期妇女
最好不要母乳喂养。目前尚不清楚该产品或其代谢产物是否可以转移到人乳中，但是在动物实验（大鼠）中将这种产品用于哺乳期的母动物时，该产品和该产品的代谢该物质已在哺乳期婴儿中检测到，对生长和存活有负面影响。9.7儿童
尚未对儿童进行临床试验。9.8老年人
观察患者的病情时应谨慎给药，因为很可能会发生副作用。通常，老年人的生理功能通常较差。10.互动
互动序言该药物主要由CYP3A代谢。还显示它可以抑制乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）。[ 16.4，16.7.2，16.7.3参考]
药物代谢酶术语
CYP3A
药物代谢酶术语
乳腺癌抗性蛋白（BCRP）
药物代谢酶术语
P-糖蛋白（P-gp）
10.2组合使用注意事项
| CYP3A诱导剂 苯妥英钠，利福平，卡马西平，圣约翰草等 [ 参见16.7.1 ] | 考虑用没有CYP3A诱导作用的药物替代，因为这种药物的作用可能降低。 | 由于上述药物的CYP3A诱导作用，该药物的代谢可能增加，并且血液浓度可能降低。 |
| P-gp底物药物 非索非那定，地高辛，达比加群酯，阿利吉仑等 [ 参阅16.7.2 ] | 由于可能会增加副作用的发生，因此请仔细观察患者的状况并密切注意副作用的发生。 | 由于该药物的P-gp抑制作用，上述药物的血药浓度可能增加。 |
| BCRP底物药物 罗苏伐他汀，萨拉索磺胺吡啶等 [ 参阅16.7.3 ] | 由于可能会增加副作用的发生，因此请仔细观察患者的状况并密切注意副作用的发生。 | 该药物的BCRP抑制作用可能会增加上述药物的血药浓度。 |
| 已知会导致QT间隔延长的药物 奎尼丁，普鲁卡因酰胺，恩丹西酮，克拉霉素等。 | 可能会延长QT间隔时间。 | 由于该药物和这些药物均可以延长QT间隔，因此将其联合使用可增强其疗效。 |
11.副作用
11.1重大副作用
可能会产生以下副作用，因此，请进行充分的观察并采取适当的措施，如发现任何异常情况，应停止给药。11.1.1间质性肺疾病（3.6％）
可能发生间质性肺炎，肺炎等，因此，请进行充分的观察，如果发现异常，请停止给药并采取类固醇疗法等适当的措施。[ 1.2，8.1，9.1.1参考]
11.1.2 QT间隔扩展（6.1％）[ 请参阅8.2和9.1.2 ]
11.1.3血小板减少症（9.5％），中性粒细胞减少症（7.2％），白细胞减少症（10.0％），贫血（5.2％）[ 参见8.3 ]
11.1.4肝功能不全（8.4％）
可能会出现肝功能障碍，并伴有ALT，AST，胆红素等升高。[ 参考8.4 ]
11.1.5有毒的表皮坏死症（TEN）（频率未知），粘膜皮肤眼综合征（Stevens-Johnson综合征）（频率未知），多形性红斑（频率未知）
11.1.6充血性心力衰竭（频率未知），左心室射血分数降低（频率未知）
11.2其他副作用
| 10％以上 | 小于10％1％或更多 | 小于1％ | 未知频率 | |
| 皮肤 | 皮疹，痤疮等（42.8％），皮肤干燥，湿疹等（26.2％），指甲疾病（包括腹膜炎）（27.6％），瘙痒（13.4％） | 脱发，手掌/足底红肿感觉异常综合征，皮肤脱落，荨麻疹 | 皮肤溃疡，多毛症，指甲痛，皮肤痛，皮肤变色，皮肤感染，皮脂缺乏症湿疹，角化过度，光敏反应，毛细血管扩张，蜂窝织炎 | 头发疾病，异常头发质量，皮肤反应，皮肤囊肿，黄瘤，黄斑，撕裂伤，皮肤磨损，黑素细胞痣 |
| 消化系统 | 腹泻（40.1％），口腔炎（22.6％） | 呕吐，食欲不振，便秘，口干，腹痛，消化不良 | 唇炎，舌头疼痛，腹胀，腹部不适，胃食管反流病，吞咽困难，口咽痛，肠胃气胀 | 唇糜烂，口腔感觉异常，上腹部不适，食道疼痛，肠胃炎，呼吸异味，尿急，肛周痛，痔疮出血 |
| 鲜血 | 淋巴细胞减少 | 激活部分凝血活酶时间延长，内部出血倾向增加，弥散性血管内凝血，血细胞减少，脾梗塞 | ||
| 神经 | 味觉异常，头痛 | 周围神经病变，周围感觉神经病变，脑梗死，眩晕，眩晕，感觉异常 | 感觉不足，震颤，体位性眩晕，记忆力减退，构音障碍，感觉异常 | |
| 眼 | 眼睛干涩，结膜炎，视力模糊 | 睑缘炎，角膜炎，白内障，流泪增加，眼睛刺激，畏光，视力下降，视力障碍，瘙痒 | 黄斑水肿，视网膜出血，眼部感染，夜盲症，眼疲劳，眼睛异物感 | |
| 呼吸道 | 鼻干，鼻st | 呼吸困难，支气管炎，肺部感染，病毒性上呼吸道感染，肺栓塞，流行性感冒，鼻漏，鼻腔炎症，咽炎，气胸，咳嗽，湿咳，发声困难 | 细菌性肺炎，鼻炎，鼻粘膜疾病，咽部出血，咽溃疡，咽喉干燥，喉痛，肺炎，纵隔，胸膜炎，劳累性呼吸困难，打ic | |
| 循环器官 | 射血率下降 | 非心脏性胸痛 | 心，房室传导阻滞 | |
| 肾肾 | 肌酐增加 | 尿频，尿路感染，肾功能不全 | 膀胱炎，排尿困难，血尿，肾结石 | |
| 全身 | 疲劳，乏力，周围水肿，不适 | 发烧 | 发冷，四肢脓肿，面部浮肿，潮热 | |
| 肌肉骨骼系统 | 肌肉痉挛，肌肉疼痛，四肢疼痛 | 背痛，关节痛，肌肉骨骼僵硬 | 肌肉骨骼疼痛，颈部疼痛，腿部畸形，骨盆疼痛 | |
| 传染病 | 耳部感染，外耳道炎，乳头炎 | |||
| 代谢和营养失调 | 高钾血症，低钾血症 | 脱水，高血糖，低磷血症，高胆固醇血症 | ||
| 精神障碍 | 抑郁，困惑，幻觉，烦躁 | |||
| 血管疾病 | 深静脉血栓形成，高血压 | 静脉炎 | ||
| 泌尿科和生殖器官 | 外阴阴道疼痛 | |||
| 其他 | 减肥，ALP增加 | 低白蛋白血症，低钙血症，低钠血症，血肌酸磷酸激酶升高 | 高脂血症，淀粉酶升高，血胆固醇升高 |
14给药时的注意事项
指示将PTP包装好的药品从PTP表中取出并服用。据报道，由于意外摄入PTP片材，坚硬的急性部分渗入食道粘膜并进一步引起穿孔，引起严重的并发症，例如纵隔炎。
15.其他说明
15.1基于临床用途的信息
在日本进行的使用结果调查（所有病例的调查）中的多因素分析（初步分析）表明，间质性肺病的病史和先前接受过尼古拉单抗的治疗可能是间质性肺病发展的因素有。15.2基于非临床研究的信息
在大鼠和狗的反复剂量毒性研究中，胃肠道（包括舌头）和皮肤的上皮萎缩，炎症或变性，以及角膜的上皮萎缩，其剂量为半透明，其剂量小于AUC比较中的临床暴露并且观察到角膜的混浊，并且角膜的混浊没有得到确认。16.药代动力学
16.1血液浓度
16.1.1单剂量在国际I / II期联合研究（AURA研究）的I期部分中，当对患有晚期非小细胞肺癌的外国患者（11位患者）单次口服80 mg的这种药物时，奥西替尼的吸收缓慢达到最大血浆浓度（tmax）的时间中位数约为6小时（范围：2至24小时），末端相的消除半衰期平均为48.6小时（标准偏差：6.5小时）。顺便说一下，Oshimeruchinibu的最大血浆浓度的曲线下的血浆浓度区域时这种药物（Cmax）和从施用后0小时直到72小时（AUC （0-72） ）为20〜240毫克注）的剂量范围内与剂量成比例增加。对患有晚期非小细胞肺癌的外国患者单次口服该药物后，奥西替尼的血浆浓度变化和药代动力学参数如下：1 ）。
注）该药物的批准剂量和给药为每天一次80毫克。
图1.外来晚期非小细胞肺癌患者单次口服80 mg该药物后血浆奥西替尼浓度的变化（算术平均值±标准差，n = 11）
| 最大Cmax（nM） | 最高温度（h）a | AUC（nM·h）b | t 1/2（小时）b |
| 247.2±173.6 | 6（2.07-23.83） | 12170±7340 | 48.6±6.5 |
tmax达到最大血浆浓度的时间
AUC给药后从0小时到无穷大时间的血浆浓度时间曲线下的面积
消除t 1/2末端相的半衰期
中位数（范围）
b n = 9
16.1.2重复剂量
在国际联合I / II期研究（AURA研究）的II期部分中，每天以80 mg口服一次，每天口服一次，对日本晚期非小细胞肺癌（32例患者）中的osimertinib吸收。它很慢，达到峰值血浆浓度（tss，最大值）的中值时间约为6小时（范围：2-11小时）。向日本晚期非小细胞肺癌患者反复口服80毫克奥西替尼血浆浓度后，奥西替尼及其活性代谢物（AZ5104和AZ7550）的药代动力学参数变化如下：1 ）。
图2.对日本晚期非小细胞肺癌患者每天重复口服80 mg该药后，第22天血浆奥西替尼浓度的变化（算术平均值±标准差，n = 32）
| 最大Css（nM） | tss，最大值（h）a | AUCss（nMh） | |
| 奥西替尼 | 782.4±333 | 6（2至11.05） | 14980±6809 |
| AZ5104 | 80.43±46.83 | 6.04（0-23.93） | 1619±972.3 |
| AZ7550 | 60.75±17.09 | 8（0至11.95） | 1260±378.5 |
tss，max在稳定状态下达到最大血浆浓度的时间
稳态剂量间隔下血浆浓度-时间曲线下的AUCss面积
中位数（范围）
16.2吸收
16.2.1生物利用度健康受试者（10例）在该药物80mg的单次口服和14当给予单次静脉内在C标记的这种药物100μG，和Oshimeruchinibu的绝对生物利用度为约70％2） （外星人数据）。
16.2.2饮食的影响
当该药物是80mg的单次口服剂量后的高脂肪膳食的晚期非小细胞肺癌患者（34名患者）时，观察到饮食对Oshimeruchinibu的AUC和C max的影响3） （外国数据）。
16.3发行
在国际I / II期研究（AURA研究）的I期部分中，对患有晚期非小细胞肺癌的外国患者（11例患者）口服稳定剂量80 mg的奥西替尼单次口服剂量分布体积为约1200L，表明其广泛分布在整个身体的组织中1）。在体外研究中，奥西替尼的血浆蛋白结合约为95％4。16.4代谢
在体外在测试主要是CYP3A4和CYP3A5涉及的是建议代谢Oshimeruchinibu 5） 。在等离子体（AZ5104和AZ7550 :.两个N-去甲基化的身体，然而，代谢位点是不同的）两个活性代谢物，但是观察到，这些代谢物的暴露是Oshimeruchinibu的大约10％1 ）。在人类尿液和粪便中检测到十二种或更多成分，其中五种成分的含量占剂量的1％或更高，奥西替尼（1.9％）和AZ5104（6.6％）和AZ7550（2.7％）6）（国外数据）。[ 请参阅10。
16.5排泄
当向健康受试者口服单次口服剂量的20 mg标记有14 C的药物时，放射性（占剂量的67.8％）主要在粪便中排泄，直到84天时仍以未改变的物质或代谢产物的形式排泄，并在尿中排泄。排泄率约为14.2％。未改变的药物被排泄在尿中是施用剂量的小于2％的6） （外部数据）。16.6有特定背景的患者
16.6.1肝功能障碍肝功能正常的晚期实体癌患者（10例），轻度（Child-Pugh分类A）和中度（Child-Pugh分类B）肝功能异常的晚期实体癌患者（分别为7例和5例）单次口服曲美替尼80 mg后，奥西替尼的Cmax和AUC分别为51％（90％CI：37％至72％）和63％（90％）置信区间：中度肝功能损害和肝功能正常的患者的置信区间为47％至85％，61％（90％置信区间为42％至89％）和68％（90％置信区间为50％至94％） ），轻度或中度肝功能不全患者的奥西替尼暴露水平不比肝功能正常的患者高（7 ）（国外数据）。[ 参考9.3.1 ]
16.6.2肾功能不全
肾功能正常的晚期实体癌患者（肌酐清除率达90 mL / min或更高）（8例）和肾功能严重程度严重的晚期实体癌患者（肌酐清除率低于30 mL / min）（透析中的7例患者）严重肾功能不全患者的奥西替尼Cmax和AUC分别为19％（肾功能正常的患者）（90％CI：-31％至107％） ）和85％（90％的置信区间：-6％到264％）8）（外国数据）。
16.7药物相互作用
16.7.1利福平在晚期非小细胞肺癌患者（41名患者）中，奥西替尼的AUCss为78％（90％可靠），接受该药物80毫克/天与利福平（600毫克/天，共21天）联合使用，该药物为强效CYP3A诱导剂区域：76％至81％），Css最大值降低了73％（90％置信区间：70％至76％）9）（国外数据）。[ 请参阅10.2 ]
16.7.2非索非那定
在晚期非小细胞肺癌患者（24例患者）中，以80毫克单药的剂量与非索非那定（120 mg）合用时，非索非那定的P-gp，AUC和Cmax为56 ％（90％CI：35％至79％）和76％（90％CI：49％至108％）。重复给药80 mg /天后，同时服用非索非那定（120 mg），非索非那定的AUC和Cmax分别为27％（90％置信区间：11％至46％）和25％。 ％（90％置信区间：6％至48％）10）（国外数据）。[ 请参阅10.和10.2 ]
16.7.3罗苏伐他汀
在晚期非小细胞肺癌患者（44例患者）中，以80 mg /天的剂量反复给药，然后与瑞舒伐他汀（20 mg）联合使用时，BCRP底物，瑞舒伐他汀的AUC和Cmax为35％（分别为90％） ％置信区间：15％至57％）和72％（90％置信区间：46％至103％）11 ）（国外数据）。[ 请参阅10.和10.2 ]
16.7.4其他药物
（1）在健康人（57例患者）中服用奥美拉唑5天，在胃内pH升高的情况下，在第5天同时服用sugammadex 80 mg，会出现奥西替尼的AUC和Cmax的临床问题没有观察到影响12 ）（外国数据）。
（2）奥西替尼的暴露在患有晚期非小细胞肺癌的患者（36名患者）中存在临床问题，该患者接受80 mg的这种药物联合伊曲康唑（200 mg每天两次），一种有效的CYP3A抑制剂没有观察到效果（Cmax降低了20％[90％CI：13％至27％]，AUC升高了24％[90％CI：15％至35％]）13）（国外数据） 。
（3）当向患有晚期非小细胞肺癌的患者（49例患者）反复给予曲美替尼80毫克/天后，同时给予CYP3A的辛伐他汀（40毫克）（49例患者）时，临床暴露于辛伐他汀会带来临床问题未观察到效果（AUC和Cmax分别降低了9％[90％CI：-8％至23％]和23％[90％CI：6％至37％]）14）（外国数据）。
（4）在体外从测试结果，Oshimeruchinibu是诱导CYP1A2和CYP3A4，且显示Oshimeruchinibu为P-gp和BCRP的衬底15） 16） 。
16.8其他
16.8.1药代动力学与QT间隔之间的关联在一项国际联合II期研究（AURA2研究）中，对每天接受80 mg剂量的210例晚期非小细胞肺癌患者评估了曲美替尼对QT间隔的影响。在单次给药时和反复给药后的稳态下，经常测量数字心电图，并评估血浆未改变物质浓度与QT间隔之间的关系。对血浆未改变药物浓度与QTc间隔之间关系的分析表明，该药物的施用平均会使QTc间隔延长14 ms，其90％置信区间的上限为16 ms17 ）。
17.临床结果
17.1功效和安全性测试
17.1.1全球联合第三阶段研究（AURA3研究）EGFR T790M突变注1）阳性注2）不可切除的晚期/复发性非小细胞肺癌患者，使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展注3） 419名患者（该药物组279例，化疗组140例）实例）63名日本患者（该药物组41例，化疗组22例）中用80 mg的这种药物进行化疗的疗效（培美曲塞水合钠和铂类抗肿瘤药同时给药）进行了III期，开放标签，随机，随机研究18）来比较性别和安全性。主要终点，由主治医生确定的无进展生存期（中位[95％CI]），在nintedanib组为10.1 [8.3至12.3]个月，在化疗组为4.4 [4.2至5.6]个月（危险率[95％置信区间]：0.30 [0.23-0.41]，p <0.001）（基于2016年4月15日的临界数据进行汇总）。
注1）在肿瘤组织样本中证实了EGFR基因的活性突变后具有外显子20突变（T790M ）的患者，并且在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂进行初次治疗后已确认疾病进展做完了。
注2）使用Kobas EGFR基因突变检测试剂盒。已确认与该测试方法相同的Covas EGFR基因突变检测试剂盒v2.0已获准作为辅助诊断剂生产和销售。
注3）在非小细胞肺癌中，鳞状细胞癌是排除标准。
图1 AURA3研究中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线（由主治医生确定）
在279项安全性评估案例中，有236例（84.6％）观察到了副作用（包括41例日本人），皮疹/痤疮的皮疹/痤疮为87例（31.2％），腹泻为86例（30.8％） ％），指甲疾病（包括腹膜炎）63例（22.6％）和53例（19.0％）如皮肤干燥和湿疹。在日本人群中，有41例中有39例发生了副作用（95.1％），主要副作用是指甲疾病（包括腹膜炎）20例（48.8％）和腹泻14例（34.1％）皮疹，痤疮等为14例（34.1％），间质性肺疾病为3例（7.3％）。（截至2016年9月）
17.1.2全球第三阶段研究（FLAURA研究）
EGFR基因活性突变的不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌患者注4）阳性注5）无需事先化疗注6） 556名患者（该药物组279例，标准治疗组277例） ）（80毫克这种药物和120例日本患者的标准治疗（吉非替尼或盐酸厄洛替尼）的疗效和安全性[该药物组65例，标准治疗组55例]）国际联合III期随机双盲试验19）进行。由主治医生确定的主要终点为无进展生存期（中位[95％置信区间]），托伐普坦组为18.9 [15.2至21.4]个月，标准治疗组为10.2 [9.6至11.1]月。月（危险比[95％CI]：0.46 [0.37至0.57]，p <0.0001）（基于2017年6月12日的临界数据汇总）。
注释4）包括在肿瘤组织样品中证实外显子19缺失（Ex19del）或外显子21突变（L858R）（EGFR基因的活性突变）的患者。
注5）该测试是在中央实验室使用Cobas EGFR突变检测试剂盒进行的，或由每个实验室进行的多种类型的EGFR基因突变测试（局部测试）。本地测试和Kobas EGFR突变检测试剂盒之间的阳性一致性率已得到确认。此外，已确认与Cobas EGFR突变检测试剂盒等效的Cobas EGFR突变检测试剂盒v2.0已获准作为伴随诊断剂进行生产和销售。
注6）在非小细胞肺癌中，包括腺癌或以腺癌为主的混合组织学类型的癌症的患者。
图2 FLAURA研究中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线（由主治医师判断）
在评估安全性的279例患者（包括65名日本人）中，有253例（占90.7％）观察到副作用，其中有152例（54.5％）的皮疹/痤疮和138例（49.5）腹泻。 ％），皮肤干燥和湿疹等93例（33.3％），以及指甲病（包括腹膜炎）91例（33.6％）。在日本人群中，有65例中有64例（98.5％）出现了副作用，主要的副作用是皮疹和痤疮45例（69.2％），腹泻37例（56.9％）和指甲疾病（其中35例（包括腹膜炎）（53.8％）和间质性肺病8例（12.3％）。（在批准某些适应症时）
18.药理药理
18.1作用机理
通过显示对具有活性突变的EGFR酪氨酸激酶（例如L858R）和具有活性突变和T790M突变的EGFR酪氨酸激酶的抑制作用，似乎可以抑制具有EGFR突变的肿瘤的生长。这是具有20） 。18.2抗肿瘤作用
18.2.1 体外测试该药物是具有EGFR活性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）衍生的PC9细胞系（Ex19del），具有EGFR活性突变和T790M突变的N1LC衍生的H1975（L858R / T790M）和PC9VanR（Ex19del / T790M）细胞菌株的生长被抑制（21 ）。
18.2.2 体内测试
该药物在具有EGFR激活突变的NSCLC衍生的H3255（L858R）和PC9细胞系中以及在皮下移植了H1975和PC9VanR细胞系的裸鼠中显示出对肿瘤生长的抑制作用（22）。此外，EGFR的活化突变和T790M突变的转基因小鼠在肺中表达，显示出肿瘤生长抑制23） 。此外，该药物在将PC9细胞系移植到大脑24）和血沉棕黄层空间25）中的裸鼠中显示出对肿瘤生长的抑制作用。
19.有关有效成分的理化知识
19.1。甲磺酸奥西替尼
| 通用名 | 甲磺酸奥西替尼 |
|---|---|
| 通用名称（欧洲名称） | 甲磺酸奥西替尼 |
| 化学名称 | N-（2-{[2-（二甲基氨基）乙基]（甲基）氨基} -4-甲氧基-5-{[[4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）丙-2-酰胺单甲磺酸盐 |
| 分子式 | C 28 H 33 N 7 O 2・ CH 4 O 3 S |
| 分子量 | 595.71 |
| 理化性质 | 产品为白色至棕色粉末。 |
 |
21.批准条件
21.1 应当制定并实施药品风险管理计划。21.2 确保管理和销售这种药物，以便仅对拥有熟练掌握肺癌诊断和化学治疗知识并能充分控制该药物风险的药剂师的医生，医疗机构和药房进行管理。采取必要的措施。
<对EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的EGFR T790M突变阳性不能手术或复发的非小细胞肺癌>
21.3由于 日本的临床试验病例数量极为有限，因此应在制造和销售之后进行所有病例的使用结果调查，直到收集到一定数目的病例数据为止。确定有关使用该药物的患者的背景信息，及早收集有关该药物的安全性和功效的数据，并采取必要的措施正确使用该药物。
22.包装
<奥拉帕尼80mg>30片[30片（PTP）x 1]
23.主要文献
- 内部数据：国际I / II期研究（AURA研究）和国际II期研究（AURA2研究）在非小细胞肺癌患者中观察到的药代动力学，（2015年）
- Vishwanathan，K.等人，Clin Pharmacol Drug Dev.doi：10.1002 / cpdd.467，（2018）
- 内部数据：饮食对药代动力学的影响（2016年3月28日批准，CTD 2.7.1.3.2），（2015年）
- 内部数据：奥西替尼与人血浆蛋白的结合，（2016年）
- 内部数据：参与代谢的代谢酶（2016年3月28日批准，CTD2.6.4.5.2），（2014年）
- 内部数据：[ 14C ] -osimertinib对人体的质量平衡研究（于2016年3月28日批准，CTD 2.7.2.2.2.1.3批准），（2015年）
- 内部数据：轻度和中度肝功能不全患者的药代动力学，（2017年）
- 内部数据：严重肾功能不全的药物代谢动力学，（2019年）
- 内部数据：与CYP3A诱导剂的相互作用测试（2016年3月28日批准，CTD 2.7.6.2.9），（2015年）
- 内部数据：与P-gp底物的相互作用测试，（2017年）
- 内部数据：与BCRP底物的相互作用测试（2016年3月28日批准，CTD 2.7.6.2.11），（2015年）
- 内部数据：与质子泵抑制剂的相互作用测试（2016年3月28日批准，CTD 2.7.1.3.3），（2015年）
- 内部数据：与CYP3A抑制剂的相互作用测试（2016年3月28日批准，CTD 2.7.6.2.8），（2015年）
- 内部数据：与CYP3A底物的相互作用测试（2016年3月28日批准，CTD 2.7.6.2.10），（2015年）
- 内部数据：对CYP的诱导作用[体外试验]（2016年3月28日批准，CTD 2.6.4.7.5），（2014年）
- 内部数据：P-gp和BCRP的参与[体外测试]（于2016年3月28日批准，CTD2.6.4.7.6.1），（2013年）
- 内部数据：血浆浓度与QT间隔之间的关系（2016年3月28日批准，CTD 2.7.2.3.5.2.3），（2015）
- 内部数据：针对非小细胞肺癌患者的全球III期研究（AURA3研究），（2016年）
- 内部数据：非小细胞肺癌患者的国际III期研究（FLAURA研究），（2017年）
- Cross，DA等人，Cancer Discov。，4（9），1046-1061，（2014） »PubMed
- 内部数据：体外细胞生长抑制作用（于2016年3月28日批准，CTD2.6.2.2.1.6），（2014年）
- 内部数据：EGFR依赖性肿瘤异种移植模型的抗肿瘤作用（2016年3月28日批准，CTD2.6.2.2.2.1），（2013-2014）
- 内部数据：具有EGFRm / T790M突变的转基因模型的抗肿瘤作用（于2016年3月28日批准，CTD2.6.2.2.2.5批准），（2012）
- 内部数据：脑转移异种移植模型的抗肿瘤作用（于2016年3月28日批准，CTD2.6.2.2.2.6批准），（2014年）
- Nanjo，S.，et al。，Oncotarget。，7（4），3847-3856，（2016）
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