伏立诺他(ZolinzaVorinosta)的作用机制

美国食品药品管理局（FDA）批准了一种治疗皮肤癌新药伏立诺他(vorinostat)。用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），该药可用于皮肤癌持续恶化、其他药物治疗期间或以后复发。该药由美国默克公司生产。

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皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）发病率较低，全美每年每100万人中约有3人诊断为CTCL.多数CTCL患者为男性，平均年龄50岁。根据相关法规，FDA按照罕见病治疗药物审批程序批准伏立诺他，目的在于激励制药公司投资开发每年影响约20万美国人的罕见性疾病。

伏立诺他的安全性和有效性的证据来自两项临床试验，其中包括对接受其他药物治疗后又复发的107名CTCL患者。按皮肤损伤评分等级的改善确定的标准分析，接受伏立诺他治疗的30％患者有所改善，疗效平均持续168天。最常见的严重不良反应为肺栓塞、脱水、深度静脉血栓和贫血。常见的不良反应有胃肠症状（包括腹泻，恶心，食欲减退，呕吐和便秘）；疲惫，寒战和味觉障碍。动物实验结果显示，孕妇禁用该药。

伏立诺他的作用机制：组蛋白去乙酰酶HDAC1，HDAC2和HDAC3(类别I)和HDAC6(类别II)在纳摩尔浓度(IC50<86 nM)时伏立诺他抑制酶活性。这些酶催化从蛋白质，包括组蛋白和转录因子的赖氨酸残基上去除乙酰基。在有些癌细胞中，有HDACs过表达，或异常补充HDACs至致癌转录因子致核心核小体组蛋白的低乙酰化。

组蛋白的低乙酰化伴随压缩的染色质结构和基因转录的遏制。HDAC活性的抑制允许对组蛋白赖氨酸残基上积蓄乙酰基导致打开染色质结构和转录激活。在体外，伏立诺他致乙酰化组蛋白的积蓄和诱发细胞周期停止和/或某些转化细胞凋亡。尚未完全描述伏立诺他抗肿瘤作用机制的特征。