依维莫司飞尼妥(EVEROLIMUS)在绝经前HR+HER2-晚期乳腺癌中的作用功效

由于中国乳腺癌患者的平均发病年龄45~55岁，较西方女性年轻了10岁 ，因此我国乳腺癌患者具有明显的“年轻化”特征，且多为绝经前患者。当下，绝经前乳腺癌患者治疗受到了广泛关注，mTOR抑制剂依维莫司能否续写其在绝经后患者中的治疗奇迹？基于此，国内19家中心联合开展了MIRACLE研究，旨在评价依维莫司治疗选择性激素受体调节剂（SERM）耐药的、绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。

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MIRACLE研究共入组了199例绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者为他莫昔芬（TAM）辅助治疗结束后24个月内或晚期疾病TAM治疗期间发生进展，按照1:1比例随机接受来曲唑（2.5mg/d）+戈舍瑞林（3.6mg/28d）±依维莫司（10mg/d）治疗。研究允许内分泌治疗组疾病进展患者交叉加入依维莫司组接受治疗。

该研究的主要终点为PFS,次要终点包括ORR、CBR、缓解持续时间（DoR）以及交叉患者的PFS等。其疗效结果显示，依维莫司组的中位PFS为19.2个月（95%CI 13.8~20.2个月），对照组的PFS为11.0个月（95%CI 7.3~15.7个月），降低了40%的疾病进展风险（HR=0.60，95%CI 0.42~0.86，P=0.005）；

并且依维莫司联合来曲唑有较高的ORR（34.4%）和CBR（67.7%）。至此，依维莫司对内分泌耐药的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效得到首次证实，该研究亦为依维莫司的乳腺癌治疗领域增添了新的证据。

真实世界研究与RCT互为补充，并且与之相比，真实世界研究“更接地气”，对临床决策具有重要的指导价值。随着多种CDK4/6抑制剂临床获批并在HR+HER2-乳腺癌患者的一线治疗中显示出了独特的优势，越来越多乳腺癌患者开始在前线接受CDK4/6抑制剂治疗。但是CDK4/6抑制剂联合内分泌耐药仍然不可避免，多项真实世界研究探索了mTOR抑制剂在CDK4/6抑制剂治疗失败后的临床应用，并验证了其在真实世界中的疗效。

2022年发表的一项真实世界研究显示，在既往应用ET+CDK4/6抑制剂耐药后患者仍然可以从依维莫司的治疗中获益。一项中国的真实世界研究开展了关于HR+/HER2-转移性乳腺癌应用含哌柏西利方案进展后治疗的回顾性研究，其结果显示，对于哌柏西利治疗进展后的患者，以HADC抑制剂为基础的治疗方案的中位PFS为2.6个月，继续接受哌柏西利治疗后中位PFS为3.1个月，而依维莫司治疗后患者中位PFS可以达到5.1个月，在众多后线治疗方案中优势更为显著。

此外，一项国际性回顾性研究纳入了41例平均经历过4线（71%的患者接受过化疗）晚期乳腺癌治疗的患者，疗效数据显示，在CDK4/6抑制剂palbociclib治疗进展后接受依维莫司治疗的患者中位PFS为4.2个月（95%CI 3.2~6.2），中位OS为18.7个月（95%CI 9.5~NR），ORR和CBR均为17.1%。

以上研究均表明，依维莫司在CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者中仍然能够产生PFS获益，这为接受CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者带来了新的希望。

在临床可及后，大量真实世界研究亦累积了临床用药经验和数据，并且在临床实践中检验了其疗效、耐受性、依从性及不良反应，充分展现了依维莫司在乳腺癌中的治疗价值。令人欣喜的是，2022年2月10日，依维莫司的乳腺癌适应症已在中国获批，这无疑为中国乳腺癌患者带来了福音！