克唑替尼(CRIZALK)耐药后的治疗策略

第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大的不同，因而能够抑制ALK 继发性耐药突变。临床前研究也已经证实，第二代ALK抑制剂不仅对存在ALK 融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对已经鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。这些药物包括： 艾乐替尼Alectinib(CH5424802)、色瑞替尼Ceritinib(LDK-378)和AP26113.

图片来源于网络如有侵权联系删除

Alectini是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。在美国，食品与药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)已经批准Alectinib用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK基因突变的非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。

Ceritinib是瑞士诺华公司研发的二代ALK抑制剂。其体外研究表明：Ceitinib对ALK基因突变中表达突变C1156Y的肿瘤细胞均具有良好的活性。最常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐和乏力，患者耐受性较好。目Ceitinib已经被FDA批准用于进行多项II期和III期的临床研究。

AP26113是一种新型针对ALK/EGFR基因突变双重抑制剂，可强效抑制ALK 基因突变中得L1196M突变和EGFR 基因突变中得T790M突变。最常见的不良反应为腹泻。第二代ALK抑制剂对于仍依赖于ALK信号通路的ALK激酶区耐药突变算是最佳的选择。

联合其它酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

在ALK基因发生突变的非小细胞肺癌患者中，有5%-8%的ALK突变细胞并存有EGFR突变。也有3.9%的EGFR突变患者合并A LK融合。对于这些患者，联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI 可以起到更好的抑制效果。但是目前该结论尚缺乏相关大型临床数据的支持。

联合化疗

EGFR突变的非小细胞肺癌患者如使用EGFR-TKI出现耐药后，如立即停止EGFR-TKI会导致爆发性进展。出现这种情况的的可能原因是当患者停止EGFR-TKI相关药物后，可导致对EGFR-TKI敏感的细胞再次快速增值，导致肿瘤爆发性生长。这个道理在克唑替尼的使用上也有类似的过程。当然，对于在化疗的同时是否需继续使用克唑替尼，目前还未有确切达安。

继续克唑替尼治疗

当靶向药物出现耐药后，有相关观点认为这种耐药并不完全。当疾病发生进展时，仍有部分肿瘤细胞能够被靶向药物继续抑制。对肿瘤驱动基因发生突变的非小细胞肺癌患者，在选择更改治疗方案之前，需要思考耐药模式，以防止停用药物后，出现疾病爆发性进展。