克唑替尼(CRIZONIX)成为治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的“救星”

即使是在全部非小细胞肺癌靶向药物之中横向对比，克唑替尼（Crizotinib,Xalkori）也是一款值得重点关注的好药、重点药。作为一款从开始研究到上市时间最短的“传奇药物”，克唑替尼在抑制Met、ALK、ROS等靶点方面都展现出了良好的效果，包括美国NCCN指南和中国CSCO指南在内的各大权威指南都将其推荐为ROS1阳性患者的一线首选抑制剂。

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在临床研究中，克唑替尼一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者整体缓解率高达85.7%，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月，在所有线治疗的患者群体中整体缓解率也达到了72%。在缓解的持久性方面，克唑替尼的缓解持续时间达到了惊人的24.7个月。这意味着仅克唑替尼一种药物就能使用近两年的时间，显著超过了许多其它靶点的靶向药物的数据。

如果为每个靶标选择一个“克星”，那么克唑替尼，就是最有希望成为ROS1“克星”的那款靶向药。这款药物为ROS1突变患者的治疗带来了颠覆性的改变，但如果仅仅只有克唑替尼可以用于治疗，患者仍然有可能会在发生耐药后，生活质量急剧下降。

如何充分利用ROS1抑制剂的治疗潜力、有效改善克唑替尼耐药或克唑替尼难治的患者的生存情况，成为了研究者进一步探索的关键性主题。

克唑替尼耐药原理：多种机制，以G2032R为主，脑转移比较常见

从原理上分析，ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用克唑替尼耐药的机制分为两类。

其中一类是靶点基因突变，分为突变和基因扩增，其中最常见的为G2032R耐药突变，占到了约80%；另一类原因为旁路信号激活。

部分针对克唑替尼耐药患者的临床统计结果认为，脑转移是克唑替尼耐药常见的发展方向之一。事实上，肺癌本身就是一个极易发生脑转移的癌种，显著高于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌等。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，约20%~65%的肺癌患者在疾病的进展过程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。

针对肺癌的这一特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应在有效抑制G2032R耐药突变的同时兼顾入脑能力，即药物穿过血脑屏障的能力。