克唑替尼治疗后新增耐药突变改用卡博替尼(CABOZANTINIB)获益显著

克唑替尼是FDA批准的用于治疗ALK /ROS1 阳性非小细胞肺癌的靶向药，也可抑制c-MET的活性，但最终都会产生耐药。有限的研究结果表明，耐药机制包括ROS1基因的获得性变异和EGFR通路激活。MET 突变或者扩增，会持续激活酪氨酸激酶c-MET 信号，多见于转移性肿瘤，如转移性头颈部肿瘤。

图片来源于网络如有侵权联系删除

案例概况：一例转移性肺腺癌患者，经至本检测发现CD74-ROS1 融合。基于基因检测结果，开始克唑替尼治疗，一个月肿瘤肿块即显著缩小，十个月后产生耐药，出现间歇性头痛伴呕吐症状。为确认耐药原因，行至本元溯?检测发现MET激酶结构域的D1228N 点突变。遂改用卡博替尼Cabozantinib,疾病短期内获得控制。该案例提示，通过NGS检测探索耐药机制，可以最大化肺癌患者耐药后的临床获益。该案例发表在The Oncologist（IF=5.025）。

克唑替尼是FDA批准的用于治疗ALK /ROS1 阳性非小细胞肺癌的靶向药，通常在1年左右产生耐药。该案例中，患者在用药十个月后产生耐药，二次基因检测发现了MET D1228N 点突变。研究表明， D1228N 变异位于MET激酶结构域以及克唑替尼与ATP结合口袋，可影响克唑替尼与MET的结合，引起耐药，Cabozantinib则不受此影响。

该患者在使用卡博替尼Cabozantinib后，头痛症状迅速且显著改善，当然，这可能和患者用药前接受过全脑放疗有关，但肺部原发灶和脑转移灶均缩小则是对卡博替尼Cabozantinib的响应。

在后续的治疗中，该患者再次出现疾病进展，并第三次做基因检测，发现了新的MET扩增等变异，提示MET 扩增和MET D1228N 共突变可能导致该患者对卡博替尼Cabozantinib耐药。耐药后及时做基因检测，对发现可用药靶点至关重要。

克唑替尼治疗后新增MET D1228N耐药突变改用卡博替尼Cabozantinib获益显著。