克唑替尼耐药后可以使用塞瑞替尼治疗

ALK通路在NSCLC领域被称为“钻石通道”，由于ALK激酶抑制剂克唑替尼的应用，使这部分患者的生存有了极大的提高，平均缓解时间在1年左右。但随着克唑替尼的普遍使用，耐药成为亟待解决的问题。首先我们需要了解克唑替尼耐药的机制，比如ALK激酶区域的点突变，驱动基因的突变、旁路激活等。

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另外ALK激酶的拷贝数增加也是克唑替尼耐药的发生机制之一。而塞瑞替尼是针对克唑替尼耐药特点进行研发的：对ALK靶点的结合力更强，克服克唑替尼耐药突变，无论对激酶区域还是对非激酶区域的突变都有很强的抑制作用。

过去我们对于克唑替尼换药指征的把控是参考EGFR抑制剂进行的，即参考原发部位肿瘤缓慢增大、局部进展、爆发进展等情况进行评价。事实上，ALK阳性NSCLC患者的疾病进展具有其独特性：即爆发性进展相对少见，通常是全身或局部的缓慢进展、尤其是颅内进展问题较为突出。众所周知，克唑替尼在颅内的浓度较低，因此使用克唑替尼的患者较为容易发生颅内进展。

那么如何掌握换药指征呢？临床根据RECIST评价可以判断进展，过去由于没有二代ALK激酶抑制剂，有一些RECIST评价达到疾病进展（PD）的患者，如果进展相关症状不明显，一般情况好，可能会延长克唑替尼的应用。但现在有了二代塞瑞替尼，这类患者，我们就可考虑及时换药，及早对耐药患者进行干预。

临床试验显示：克唑替尼耐药的患者采用塞瑞替尼治疗，不仅临床缓解率高，颅内进展症状也有很强的控制作用。法国的一项真实世界研究显示，应用塞瑞替尼等二代ALK抑制剂，患者的总生存获益可达将近90个月，这是很大的进步。<