克唑替尼赛可瑞(CRIZONIX)的耐药机制简介

肺癌是全球及我国发病率和致死率最高的疾病。由于空气污染等问题的日趋严重，目前我国肺癌新发病率已居全球肺癌发病率和死亡率的第一位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最为常见的组织学类型，约占总体的80% -85%。

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治疗这种疾病具有代表性的靶向药物是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)。

这些T K I s可以使带有EGFR突变和ALK融合基因的非小细胞肺癌患者获得很好的疗效。但这些靶向药物目前最让人头疼的是几乎所有的TKIs在初始治疗后9~12个月都会出现耐药问题。

临床发现ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因突变存在多种癌症中。从非常罕见的癌症，如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤等到较为普遍的卵巢癌、乳腺癌、淋巴癌、非小细胞肺癌等等。突变形式也是多种的，包括基因融合，点突变及表达过量。在ALK基因突变中，ALK基因发生重排与其他基因融合在肺癌中最常见。当然，在所有突变中频率最高的还是EGFR基因突变。

克唑替尼是一种口服型小分子ATP竞争性的ALK抑制剂，它可以抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进而抑制ALK融合基因，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。ALK融合基因在非小细胞肺癌患者中的突变频率约为3%-7%，其中不吸烟的年轻腺癌患者居多（不抽烟真的很重要！）。这个基因突变通常与EGFR或KRAS突变相排斥。

使用克唑替尼治疗这类亚型NSCLC患者，其治疗客观缓解率(ORR)达60%，无进展生存期(PFS)达8个月-10个月，总生存期(OS)均显著延长。

克唑替尼的耐药机制

克唑替尼是继EGFR-TKI类药物用于治疗EGFR突变的NSCLC靶向药物后又一重要的小分子靶向抑制剂，它对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。

但是，由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。目前，出现的色瑞替尼等二代ALK抑制剂等药物，虽然可以克服部分一代ALK TKIs的耐药问题。但解决耐药问题的最佳方法还有待科学家们对肿瘤异质性进行更深一步的研究。