克唑替尼赛可瑞(CRIZONIX)耐药后进展方式及表现

虽然现在的医疗水平已经比较发达，但因为诸多原因，很多癌症在治疗时包括由于多种原因导致的耐药问题仍然需要解决。来克唑替尼来说，它是继EGFR-TKI类药物用于治疗EGFR突变的NSCLC靶向药物后又一重要的小分子靶向抑制剂，它对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。但是耐药问题在一定程度限制了克唑替尼的应用。

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耐药后进展的方式及表现

进展方式包括缓慢进展和全面进展。以缓慢进展为主，表现为：

1、仅新发病灶进展；

2、仅靶病灶进展；

3、新发病灶+非靶病灶进展；

常见的耐药模式及耐药机制

耐药模式主要为中枢神经系统耐药和系统性耐药。

中枢神经系统耐药

血脑屏障透过率低和P-糖蛋白过表达是中枢神经系统耐药的重要原因。研究显示，克唑替尼脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%。P-糖蛋白是药物排出转运蛋白之一，可促进药物向癌细胞外的排出，而诱导克唑替尼耐药性的产生。

系统性耐药

主要的耐药机制是ALK激酶结构域继发性耐药突变（约占20-30%），包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N，其中以看门基因1196M突变最为常见，其他耐药机制包括ALK扩增(约占6-18%)、已知突变信号通路/旁路激活（如EGFR激活、c-KIT扩增、KRAS、SRC激活等）及组织学转化和表型改变等。肿瘤异质性也是重要的耐药机制之一。

先前的研究发现色瑞替尼和恩曲替尼对克唑替尼耐药患者无效，但劳拉替尼和卡博替尼可能有效。

研究表明，4例接受卡博替尼治疗的患者疾病控制率为100%，客观反应率为25%，无进展生存期（PFS）为4.9个月至13.8个月。这也是首次报道卡博替尼在原发性色瑞替尼耐药患者中的疗效，以及在继发性克唑替尼耐药和原发性色瑞替尼耐药患者中的颅内活性。