乐伐替尼（LENVIMA）详细使用说明书

　　乐伐替尼/LENVIMA 4毫克硬胶囊

　　乐伐替尼/LENVIMA 10毫克硬胶囊

　　定性和定量组成

　　LENVIMA 4毫克硬胶囊

　　每个硬胶囊含4毫克lenvatinib(甲磺酸盐)。

　　LENVIMA 10毫克硬胶囊

　　每个硬胶囊含10毫克lenvatinib(甲磺酸盐)。

　　有关赋形剂的完整列表，请参见第6.1节。

　　药物形式：硬胶囊。

　　LENVIMA 4毫克硬胶囊

　　身体呈黄红色和淡红色的帽子，长约14.3毫米，用黑色墨水在帽子上标有“Є”，在身体上标有“ LENV 4 mg”。

　　LENVIMA 10毫克硬胶囊

　　黄色的身体和黄红色的瓶盖，长约14.3毫米，用黑色墨水在瓶盖上标有“Є”，瓶体上标有“ LENV 10 mg”。

　　治疗适应症：

　　LENVIMA被指定为治疗患有放射性碘(RAI)难治的进行性，局部晚期或转移性，分化型(乳头/小泡/丘脑细胞)甲状腺癌(DTC)的成年患者的单一疗法。

　　LENVIMA被指定为单一疗法，用于治疗未接受过全身治疗的晚期或不可切除的肝细胞癌(HCC)成年患者(请参阅第5.1节)。

　　4.2给药方式和方法

　　LENVIMA治疗应由具有抗癌治疗经验的医疗专业人员发起和监督。

　　如果患者错过剂量，并且不能在12小时内服用，则应跳过该剂量，而应在通常的给药时间服用下一个剂量。

　　只要观察到临床益处或直到出现不可接受的毒性，就应继续治疗。

　　在任何lenvatinib治疗中断或降低剂量之前，应开始针对恶心，呕吐和腹泻的最佳医疗管理(即治疗或治疗);应积极治疗胃肠道毒性，以减少发生肾功能不全或衰竭的风险(见第4.4节，肾功能不全和损害)。

　　本体论

　　分化型甲状腺癌(DTC)

　　lenvatinib的建议每日剂量为每天一次24 mg(两个10 mg胶囊和一个4 mg胶囊)。每日剂量应根据剂量/毒性管理计划进行修改。

　　DTC的剂量调整和停药

　　处理不良反应可能需要中断，调整或终止lenvatinib的治疗(请参阅第4.4节)。轻度至中度的不良反应(例如1级或2级)通常不能保证lenvatinib的中断，除非尽管进行了最佳处理对患者是无法忍受的。严重(例如3级)或无法忍受的不良反应需要中断lenvatinib，直到反应提高至0-1级或基线。

　　对于与lenvatinib相关的毒性(请参见表3)，在解决/改善对0-1级或基线的不良反应后，应按照表1的建议以降低的lenvatinib剂量恢复治疗。

　　表从推荐lenvatinib每日剂量在DTC患者1剂量修改一个

　　剂量水平每日剂量胶囊数

　　建议每日剂量每天一次口服24毫克两个10毫克胶囊加一个4毫克胶囊

　　首次剂量减少每天一次口服20毫克两个10毫克胶囊

　　减少第二剂每天一次口服14毫克一粒10毫克胶囊加一粒4毫克胶囊

　　第三剂量减少每天一次口服10毫克胶囊。

　　a：应根据患者的具体情况考虑进一步降低剂量，因为对于10毫克以下的剂量，可获得的数据有限。

　　如果存在威胁生命的反应(例如，4级)，应停止治疗，但实验室异常被判定为不威胁生命的除外，在这种情况下，应将其视为严重反应(例如，3级)进行处理。

　　肝细胞癌

　　对于体重<60 kg的患者，lenvatinib的建议每日剂量为每日一次8 mg(两个4 mg胶囊)，对于体重≥60 kg的患者，建议每日每日12 mg(三个4 mg胶囊)。剂量调整仅基于观察到的毒性，而不基于治疗期间的体重变化。根据剂量/毒性管理计划，可根据需要修改每日剂量。

　　肝癌的剂量调整和停药

　　处理某些不良反应可能需要中断，调整或终止lenvatinib治疗的剂量。轻度至中度的不良反应(例如1级或2级)通常不能保证lenvatinib的中断，除非尽管进行了最佳处理对患者是无法忍受的。表2提供了监测，剂量调整和停用的详细信息。

　　表2推荐的lenvatinib日剂量在肝癌患者中的剂量变化

　　起始剂量体重≥60公斤

　　12毫克(每日口服3粒4毫克胶囊)体重<60公斤

　　8 mg(每天口服两次4 mg胶囊)

　　持久且无法忍受的 2级或3级毒性a

　　不良反应修改调整剂量b

　　(≥60公斤体重)调整剂量b

　　(<60公斤体重)

　　第一次出现c中断直到解决为0-1级或基线d8毫克

　　(两个4毫克胶囊)

　　每天一次口服4毫克

　　(一个4毫克胶囊)

　　每天一次口服

　　第二次出现

　　(相同反应或新反应)中断直到解决为0-1级或基线d4毫克

　　(一个4毫克胶囊)每天一次口服4毫克

　　(一个4毫克胶囊)每隔一天口服

　　第三次发生

　　(相同反应或新反应)中断直到解决为0-1级或基线d4毫克

　　(一个4毫克胶囊)每隔一天口服中断

　　危及生命的毒性(4级)：请停止ê

　　在中断治疗或降低剂量之前，开始进行恶心，呕吐或腹泻的医疗管理。

　　b。根据先前的剂量水平连续减少剂量(每隔一天12 mg，8 mg，4 mg或4 mg)。

　　C。血液学毒性或蛋白尿-首次出现时无需调整剂量。

　　d。对于血液学毒性，当解析为2级时，可以重新开始给药。蛋白尿，恢复至少于2g / 24小时后恢复

　　e。不包括被判定为无生命危险的实验室异常，应将其管理为3级。

　　特殊人群：

　　老年人口

　　DTC

　　亚洲种族≥75岁，合并症(例如高血压，肝或肾功能不全)或体重低于60 kg的患者似乎对lenvatinib的耐受性降低(参见第4.8节，其他特殊人群)。除严重肝或肾功能不全的患者(见下文)外，所有患者均应以推荐的24 mg剂量开始治疗，此后应根据个人耐受性进一步调整剂量。

　　肝癌

　　≥75岁的白人或女性患者或基线肝功能损害较严重的患者(Child-Pugh A评分为6，而5评分)似乎降低了对lenvatinib的耐受性。

　　除中度和重度肝功能不全或严重肾功能不全的HCC患者外，对于体重<60 kg的建议开始剂量为8 mg(两个4 mg胶囊)，对于体重为12 mg(三个4 mg胶囊)开始治疗≥60 kg，此后应根据个人耐受性进一步调整剂量。

　　高血压患者

　　在使用lenvatinib治疗之前，应该对血压进行良好控制，并且在治疗期间应定期监测血压(请参阅第4.4节)。另请参阅第4.8节“其他特殊人群”。

　　肝功能不全患者

　　DTC

　　轻度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝功能不全的患者无需根据肝功能调整起始剂量。对于患有严重肝功能不全(Child-Pugh C)的患者，建议的起始剂量为每天一次14 mg。根据个人的耐受性，可能需要进一步调整剂量。另请参阅第4.8节“其他特殊人群”。

　　肝癌

　　在参加HCC研究的患者人群中，患有轻度肝功能不全的患者(Child-Pugh A)不需要根据肝功能进行剂量调整。现有的非常有限的数据不足以为中度肝功能不全的HCC患者提供推荐剂量(Child-Pugh B)。建议对这些患者进行总体安全性的密切监测(请参阅第4.4和5.2节)。Lenvatinib尚未在严重肝功能不全(Child-Pugh C)的患者中进行研究，不建议在这些患者中使用。

　　肾功能不全的患者

　　DTC

　　轻度或中度肾功能不全患者无需根据肾功能调整起始剂量。对于严重肾功能不全的患者，建议的起始剂量为每天一次一次14 mg。根据个体的耐受性可能需要进一步的剂量调整。没有研究患有终末期肾病的患者，因此不建议在这些患者中使用lenvatinib。另请参阅第4.8节“其他特殊人群”。

　　肝癌

　　轻度或中度肾功能不全患者无需根据肾功能进行剂量调整。现有数据不允许对HCC和严重肾功能不全的患者推荐剂量。

　　老年人口

　　无需根据年龄调整起始剂量。对于年龄≥75岁的患者，使用的数据有限(另请参见第4.8节“其他特殊人群”)。

　　小儿人口

　　出于动物研究中确定的安全性考虑，不应将Lenvatinib用于2岁以下的儿童(请参阅第5.3节)。lenvatinib在2至<18岁的儿童中的安全性和疗效尚未确定(请参阅第5.1节)。无可用数据。

　　种族

　　无需根据种族调整起始剂量(请参阅第5.2节)。对于来自白种人或亚洲人以外的其他种族的患者，使用的数据有限(另请参见第4.8节“其他特殊人群”)。

　　给药方法

　　Lenvatinib可以口服。胶囊应每天大约在同一时间服用，有或没有食物(见5.2节)。胶囊应全部用水吞服。护理人员不应打开胶囊，以免重复暴露于胶囊中的内容物。

　　或者，可以在不将lenvatinib胶囊破碎或压碎的情况下将其加入小汤匙的水或苹果汁中，以制成悬浮液。胶囊必须在液体中放置至少10分钟，并搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳。该混悬液将被吞下。饮用后，必须将等量的水或苹果汁(一汤匙)加入玻璃杯中并旋转几次。必须吞下额外的液体。

　　4.3禁忌症

　　对活性物质或第6.1节中所列的任何赋形剂过敏。

　　母乳喂养(见4.6节)。

　　4.4特殊警告和使用注意事项

　　高血压

　　lenvatinib治疗的患者有高血压的报道，通常在治疗过程的早期发生(请参见第4.8节“所选不良反应的说明”)。在使用lenvatinib治疗之前，应妥善控制血压(BP);如果已知患者患有高血压，则应在使用lenvatinib治疗之前至少1周接受稳定剂量的降压治疗。高血压控制不佳的严重并发症，包括主动脉夹层，已有报道。高血压的早期发现和有效管理对于最小化lenvatinib剂量中断和减少的需求非常重要。一旦确定血压升高，应立即开始使用降压药。来伐替尼治疗1周后应监测血压，然后，前两个月每2周一次，此后每月一次。降压治疗的选择应根据患者的临床情况进行个性化选择，并遵循标准的医学惯例。对于以前的血压正常的受试者，当观察到血压升高时，应开始使用其中一种降压药进行单药治疗。对于已经使用降压药的患者，如果合适，可以增加当前药物的剂量，或者应添加一种或多种不同类别的降压药。必要时，按照表4中的建议处理高血压。观察到血压升高时，应开始使用其中一种降压药进行单药治疗。对于已经使用降压药的患者，如果合适，可以增加当前药物的剂量，或者应添加一种或多种不同类别的降压药。必要时，按照表4中的建议处理高血压。观察到血压升高时，应开始使用其中一种降压药进行单药治疗。对于已经使用降压药的患者，如果合适，可以增加当前药物的剂量，或者应添加一种或多种不同类别的降压药。必要时，按照表4中的建议处理高血压。

　　表4高血压的推荐治疗

　　血压(BP)水平建议操作

　　收缩压≥140mmHg达<160 mmHg或舒张压BP≥90mmHg达<100 mmHg如果尚未接受lenvatinib并开始抗高血压治疗

　　要么

　　继续接受lenvatinib并增加目前的降压治疗剂量或开始其他降压治疗

　　收缩压≥160mmHg或

　　舒张压BP≥100mmHg

　　尽管有最佳的抗高血压治疗1.停用lenvatinib

　　2.当收缩压≤150mmHg，舒张压≤95mmHg，并且患者接受稳定剂量的降压治疗至少48小时后，以降低的剂量恢复lenvatinib(请参阅第4.2节)

　　危及生命的后果

　　(恶性高血压，神经功能缺损或高血压危机)需要紧急干预。停用lenvatinib并进行适当的医疗管理。

　　动脉瘤和动脉夹层

　　在有或没有高血压的患者中使用VEGF途径抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。在开始使用lenvatinib之前，对于具有高血压或动脉瘤病史等危险因素的患者，应仔细考虑这种危险。

　　蛋白尿

　　lenvatinib治疗的患者有蛋白尿的报道，通常发生在治疗过程的早期(请参见第4.8节“所选不良反应的说明”)。尿蛋白应定期监测。如果检测到尿液试纸尿蛋白≥2+，则可能需要中断，调整或终止剂量(请参阅第4.2节)。lenvatinib的患者已有肾病综合征的报道。如果发生肾病综合征，应停用Lenvatinib。

　　肝毒性

　　在DTC中，lenvatinib治疗的患者最常报告的肝脏相关不良反应包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血液胆红素升高。lenvatinib治疗的DTC患者有肝功能衰竭和急性肝炎(<1%;参见第4.8节，所选不良反应的描述)。肝衰竭病例一般在进行性转移性肝转移病患者中报道。

　　在REFLECT试验中，在接受lenvatinib治疗的HCC患者中，与索拉非尼治疗的患者相比，包括肝性脑病和肝衰竭在内的与肝脏相关的不良反应(见致命反应)的发生频率更高(见4.8节)。基线时肝功能损害更严重和/或肝肿瘤负担更大的患者发生肝性脑病和肝功能衰竭的风险更高。肝性脑病在75岁及以上的患者中也更常见。在疾病进展的患者中报告了大约一半的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。

　　患有中度肝功能不全(Child-Pugh B)的HCC患者的数据非常有限，目前尚无重度肝功能不全(Child-Pugh C)的HCC患者的数据。由于lenvatinib主要是通过肝脏代谢消除的，因此预期中度至重度肝功能不全患者的暴露量会增加。

　　建议对轻度或中度肝功能不全的患者进行总体安全性监测(另请参阅第4.2和5.2节)。在开始治疗前应监测肝功能检查，然后在开始的两个月中每2周监测一次，之后在治疗期间每月监测一次。应监测肝癌患者的肝功能恶化，包括肝性脑病。如果发生肝毒性，则可能需要中断，调整或终止剂量(请参阅第4.2节)。

　　肾衰竭和损害

　　lenvatinib治疗的患者有肾功能不全和肾功能衰竭的报道(请参阅第4.8节“所选不良反应的描述”)。确定的主要危险因素是由于胃肠道毒性引起的脱水和/或血容量不足。胃肠道毒性应予以积极管理，以减少发生肾功能不全或肾功能衰竭的风险。可能需要中断，调整或中止剂量(请参阅第4.2节)。

　　如果患者患有严重的肾功能不全，应调整lenvatinib的初始剂量(请参阅第4.2和5.2节)。

　　腹泻

　　lenvatinib治疗的患者常有腹泻的报道，通常发生在治疗的早期(见第4.8节，选定不良反应的说明)。应采取及时的腹泻医疗措施，以防止脱水。即使进行药物治疗，如果持续存在4级腹泻，则应停用Lenvatinib。

　　心功能不全

　　接受lenvatinib治疗的患者有心脏衰竭(<1%)和左室射血分数降低的报道(参见4.8节，所选不良反应的描述)。应监测患者的临床症状或心脏代偿失调的迹象，因为可能需要中断，调整或中断剂量(参见第4.2节)。

　　后可逆性脑病综合症(PRES)/可逆性后脑白质脑病综合症(RPLS)

　　在使用lenvatinib治疗的患者中已报道PRES，也称为RPLS(<1%;请参见第4.8节，所选不良反应的说明)。PRES是一种神经系统疾病，可伴有头痛，癫痫发作，嗜睡，精神错乱，精神功能改变，失明以及其他视觉或神经系统疾病。可能存在轻度至重度高血压。磁共振成像对于确认PRES的诊断必不可少。应采取适当措施控制血压(请参阅第4.4节“高血压”)。对于有PRES体征或症状的患者，可能需要中断，调整或终止剂量(请参阅第4.2节)。

　　动脉血栓栓塞

　　lenvatinib治疗的患者有动脉血栓栓塞(脑血管意外，短暂性脑缺血发作和心肌梗塞)的报道(参见第4.8节，所选不良反应的描述)。Lenvatinib尚未在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行研究，因此在此类患者中应谨慎使用。应基于对单个患者的获益/风险的评估来做出治疗决定。动脉血栓形成事件后应停用Lenvatinib。

　　有生育能力的妇女

　　有生育能力的妇女在服用lenvatinib期间以及停止治疗后的一个月内必须使用高效的避孕措施(请参见4.6节)。目前尚不清楚当与口服避孕药合用时，lenvatinib是否会增加血栓栓塞事件的风险。

　　出血

　　在临床试验中已经发生了严重的与肿瘤相关的出血，包括致命的出血事件，并且在上市后的经验中已有报道(见第4.8节，所选不良反应的描述)。在上市后监测中，间变性甲状腺癌(ATC)患者的严重和致命性颈动脉出血比DTC或其他肿瘤类型更常见。应考虑到主要血管(例如颈动脉)的肿瘤浸润/浸润程度，因为在使用lenvatinib治疗后与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险。其次是肿瘤缩小和瘘管形成，例如气管食管瘘。在有或没有脑转移的一些患者中已报告了致命的颅内出血病例。也有在大脑以外的部位(例如气管，腹腔，肺)出血的报道。据报道，在HCC患者中有一例致命的肝肿瘤出血病例。

　　在开始使用lenvatinib治疗之前，应按照护理标准对肝硬化患者的食道静脉曲张进行筛查和后续治疗

　　如果发生出血，可能需要中断，调整或中断剂量(请参阅第4.2节，表3)。

　　胃肠道穿孔和瘘管形成

　　lenvatinib治疗的患者有胃肠道穿孔或瘘管的报道(见4.8节)。在大多数情况下，有诸如手术或放疗等危险因素的患者会发生胃肠道穿孔和瘘管。如果是胃肠道穿孔或瘘管，则可能需要中断，调整或中断剂量(请参阅第4.2节)。

　　非胃肠道瘘

　　用lenvatinib治疗时，患瘘管的风险可能增加。在临床试验和上市后的经验中(包括气管，气管食管，食道，皮肤，女性生殖道瘘管)观察到了涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘管形成或增大的病例。此外，有气胸的报道有无明显支气管胸膜瘘的证据。瘘管和气胸的一些报道与肿瘤消退或坏死有关。先前的手术和放疗可能是危险因素。肺转移也可能增加气胸的风险。患有瘘管的患者不应开始使用Lenvatinib以避免恶化，并且如果食管或气管支气管受累以及任何4级瘘管患者应永久停用lenvatinib(请参阅第4.2节);关于使用剂量中断或减少其他事件管理的可用信息有限，但在某些情况下观察到情况恶化，应谨慎行事。与其他同类药物一样，Lenvatinib可能会对伤口愈合过程产生不利影响。

　　QT间期延长

　　据报导，接受lenvatinib治疗的患者的QT / QTc间隔延长的发生率高于接受安慰剂的患者(参见4.8节，所选不良反应的说明)。对于所有先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，缓慢性心律失常以及服用已知可延长QT间隔的药物(包括Ia和III类抗心律不齐)的患者，应在基线和治疗期间定期监测心电图。如果QT间期延长超过500毫秒，应停用Lenvatinib。当QTc延长延长<480 ms或基线时，应以降低的剂量恢复Lenvatinib。

　　低钾血症，低钙血症或低镁血症等电解质紊乱会增加QT延长的风险;因此，在开始治疗之前，应对所有患者进行电解质异常监测和纠正。治疗期间应定期监测电解质(镁，钾和钙)。lenvatinib治疗期间应至少每月监测一次血液钙水平，并应根据需要更换钙。应根据严重程度，ECG改变的存在和低钙血症的持续性，中断Lenvatinib的剂量或根据需要调整剂量。

　　甲状腺刺激激素抑制/甲状腺功能障碍

　　lenvatinib治疗的患者甲状旁腺功能减退已有报道(参见第4.8节，所选不良反应的说明)。在开始使用lenvatinib之前以及整个治疗过程中应定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医疗实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。

　　Lenvatinib会削弱外源性甲状腺抑制作用(请参阅第4.8节“所选不良反应的描述”)。应根据患者的治疗目标，定期监测促甲状腺激素(TSH)水平，并应调整甲状腺激素的使用量，以达到适当的促甲状腺激素水平。

　　伤口愈合并发症

　　尚未对lenvatinib对伤口愈合的作用进行正式研究。据报道接受lenvatinib的患者伤口愈合受损。在进行大手术的患者中应考虑暂时中断lenvatinib。关于在主要外科手术后重新开始lenvatinib的时机，临床经验有限。因此，在主要外科手术后恢复接受lenvatinib的决定应基于适当伤口愈合的临床判断。

　　特殊人群

　　对于除白种人或亚裔以外的族裔患者以及年龄≥75岁的患者，只有有限的数据。考虑到在亚洲和老年患者中lenvatinib的耐受性降低，因此应谨慎使用Lenvatinib(请参见第4.8节“其他特殊人群”)。

　　尚无索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用lenvatinib的数据，除非治疗之间有足够的清除期，否则可能存在加成毒性的风险。临床试验中的最小冲洗期为4周。

　　4.5与其他药品的相互作用以及其他形式的相互作用

　　其他药物对lenvatinib的作用

　　化学治疗剂

　　lenvatinib，卡铂和紫杉醇的同时给药对这3种物质中任何一种的药代动力学均无显着影响。

　　lenvatinib对其他药物的作用

　　在癌症患者中进行的一项临床药物相互作用(DDI)研究表明，在存在lenvatinib的情况下，咪达唑仑(一种敏感的CYP3A和Pgp底物)的血浆浓度不会改变。因此预期在lenvatinib与其他CYP3A4 / Pgp底物之间无显著的药物相互作用。

　　口服避孕药

　　目前尚不清楚lenvatinib是否会降低激素避孕药的有效性，因此，使用口服激素避孕药的妇女应增加一种屏障方法(见4.6节)。

　　4.6生育，怀孕和哺乳

　　有生育能力的妇女

　　有生育能力的妇女应避免怀孕，并在接受lenvatinib治疗期间以及完成治疗后至少一个月内使用高效避孕方法。目前尚不清楚lenvatinib是否会降低激素避孕药的有效性，因此使用口服激素避孕药的妇女应增加一种屏障方法。

　　怀孕

　　没有关于在孕妇中使用来伐替尼的数据。对大鼠和兔子给药时，Lenvatinib具有胚胎毒性和致畸性(请参阅第5.3节)。

　　除非明确有必要，并且在仔细考虑母亲的需要和对胎儿的风险之后，否则不应在妊娠期间使用Lenvatinib。

　　哺乳

　　尚不清楚lenvatinib是否会从人乳中排出。Lenvatinib及其代谢物从大鼠乳汁中排出(见5.3节)。不能排除对新生儿或婴儿的危险，因此，在哺乳期间禁用lenvatinib(请参阅第4.3节)。

　　生育能力

　　对人类的影响尚不清楚。但是，在大鼠，狗和猴子中已观察到睾丸和卵巢的毒性(请参阅第5.3节)。

　　4.7对驾驶和使用机器的能力的影响

　　由于诸如疲劳和头晕之类的不良影响，Lenvatinib对驱动和使用机器的能力影响很小。经历这些症状的患者在驾驶或操作机器时应格外小心。

　　4.8不良影响

　　安全概要摘要

　　lenvatinib的安全性资料来自452位DTC患者和496位HCC患者的数据;仅用于表征DTC和HCC患者的常见药物不良反应。本节介绍的不良反应是基于DTC和HCC患者的安全性数据(请参阅第5.1节)。

　　DTC

　　最常见的不良反应(发生在≥30%的患者中)是高血压(68.6%)，腹泻(62.8%)，食欲下降(51.5%)，体重减轻(49.1%)，疲劳(45.8%)，恶心( 44.5%)，蛋白尿36.9%)，口腔炎(35.8%)，呕吐(34.5%)，发声困难(34.1%)，头痛(34.1%)和掌-红斑感觉综合征(PPE)(32.7%)。在lenvatinib治疗期间，高血压和蛋白尿症倾向于较早发生(请参阅第4.4和4.8节，所选不良反应的说明)。除腹泻(在整个治疗过程中发生)和体重减轻(随时间推移而累积)外，大多数3至4级不良反应发生在治疗的最初6个月内。

　　最重要的严重不良反应是肾衰竭和功能障碍(2.4%)，动脉血栓栓塞(3.9%)，心力衰竭(0.7%)，颅内肿瘤出血(0.7%)，PRES / RPLS(0.2%)，肝衰竭(0.2 %)，动脉血栓栓塞(脑血管意外(1.1%)，短暂性脑缺血发作(0.7%)和心肌梗塞(0.9%)。

　　在452例RAI难治性DTC患者中，减少剂量和停药是分别对63.1%和19.5%的患者产生不良反应的措施。最常导致剂量降低(≥5%的患者)的不良反应是高血压，蛋白尿，腹泻，疲劳，PPE，体重减轻和食欲下降。最常导致lenvatinib停用的不良反应是蛋白尿，乏力，高血压，脑血管意外，腹泻和肺栓塞。

　　肝癌

　　最常见的不良反应(发生在≥30%的患者中)是高血压(44.0%)，腹泻(38.1%)，食欲下降(34.9%)，疲劳(30.6%)和体重减轻(30.4%)。

　　最重要的严重不良反应是肝功能衰竭(2.8%)，肝性脑病(4.6%)，食道静脉曲张出血(1.4%)，脑出血(0.6%)，动脉血栓栓塞事件(2.0%)，包括心肌梗塞(0.8%) ，脑梗塞(0.4%)和脑血管意外(0.4%)和肾衰竭/障碍事件(1.4%)。HCC患者中性粒细胞减少的发生率更高(在lenvatinib上占8.7%，比其他非HCC肿瘤类型(1.4%)高)，这与感染，败血症或细菌性腹膜炎无关。

　　在496例HCC患者中，分别对62.3%和20.2%的患者采取了调整剂量(中断或降低剂量)和停药作为不良反应的措施。食欲下降，腹泻，蛋白尿，高血压，疲劳，PPE和血小板计数降低是最常导致剂量改变的不良反应(≥5%的患者)。最常导致lenvatinib停用的不良反应是肝性脑病，疲劳，血液胆红素升高，蛋白尿和肝衰竭。

　　不良反应列表

　　在DTC和HCC的临床试验中观察到了类似的不良反应。

　　表5列出了在DTC和HCC的临床试验中观察到的不良反应，以及lenvatinib上市后的使用所报告的不良反应。不良反应发生率类别代表了两个人群中最保守的频率估计。

　　频率定义为：

　　• 很常见的

　　•普通

　　• 罕见

　　• 未知(≥1/ 10)

　　(≥1/ 100至<1/10)

　　(≥1/ 1,000至<1/100)

　　(无法根据可用数据进行估算)

　　在每个频率类别内，按照严重性降低的顺序显示了不良影响。

　　表5接受lenvatinib治疗的患者的不良反应报告

　　系统器官分类

　　(MedDRA术语*)很常见的共同罕见未知

　　感染和侵扰尿路感染会阴脓肿

　　血液和淋巴疾病血小板减少一

　　白细胞减少症一

　　中性粒细胞减少一淋巴细胞一脾梗塞

　　内分泌失调甲状腺功能减退血液中的甲状腺刺激激素增加

　　代谢与营养失调低钙血症‡

　　低钾血症

　　减轻重量

　　食欲下降脱水

　　低镁血症b

　　高胆固醇血症b

　　精神病失眠

　　神经系统疾病头晕

　　头痛

　　味觉障碍脑血管意外†后可逆性脑病综合征

　　短暂性脑缺血发作

　　心脏疾病心肌梗塞c，†

　　心脏衰竭

　　延长心电图QT

　　射血分数降低

　　血管疾病出血d，†，‡

　　高血压e，‡

　　低血压动脉瘤和动脉夹层

　　呼吸，胸和纵隔疾病言语障碍肺栓塞†，气胸

　　胃肠道疾病腹泻

　　胃肠道和腹痛˚F

　　呕吐

　　恶心

　　口腔炎症g

　　口腔疼痛h

　　便秘

　　消化不良

　　口干肛瘘

　　肠胃胀气

　　脂肪酶增加

　　淀粉酶增加胰腺炎i，†

　　肝胆疾病血液胆红素增加j，‡

　　低白蛋白血症j， ‡

　　增加谷丙转氨酶‡

　　增加谷草转氨酶‡肝衰竭k，‡，†

　　肝性脑病l，‡，†

　　血液碱性磷酸酶升高

　　肝功能异常

　　γ-谷氨酰转移酶增加

　　胆囊炎肝细胞损伤/肝炎米

　　皮肤和皮下组织疾病手掌plant性红斑综合症

　　皮疹

　　脱发症角化过度

　　肌肉骨骼和结缔组织疾病背痛

　　关节痛

　　肌痛

　　四肢疼痛

　　肌肉骨骼疼痛

　　肾脏和泌尿系统疾病蛋白尿‡肾衰竭病例n，†

　　肾功能不全

　　血肌酐升高

　　血尿素增加肾病综合征

　　一般性疾病和给药部位情况疲劳

　　虚弱

　　周围水肿马拉丝康复受损*非消化道瘘Ø

　　*根据上市后使用lenvatinib的资料确定

　　†：包括致命结果的病例。

　　‡：请参见第4.8节“所选不良反应的描述”以进一步表征。

　　以下术语已合并：

　　a：血小板减少症包括血小板减少症和血小板计数减少。中性粒细胞减少包括中性粒细胞减少和中性粒细胞减少。白细胞减少症包括白细胞减少症和白细胞计数减少淋巴细胞减少症包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数减少。

　　b：低镁血症包括低镁血症和血镁减少。高胆固醇血症包括高胆固醇血症和血胆固醇升高。

　　c：心肌梗塞包括心肌梗塞和急性心肌梗塞。

　　d：包括所有出血条款。

　　在5个或更多患有DTC的受试者中出现的出血术语是：鼻出血，咯血，血尿，挫伤，血肿，牙龈出血，瘀斑，肺出血，直肠出血，存在尿液，血肿和阴道出血。

　　在5个或更多HCC受试者中出现的出血术语是：鼻出血，血尿，牙龈出血，咯血，食道静脉曲张出血，痔疮出血，口腔出血，直肠出血和上消化道出血。

　　e：高血压包括：高血压，高血压危机，舒张压升高，直立性高血压和血压升高。

　　f：胃肠道和腹痛包括：腹部不适，腹痛，下腹痛，上腹痛，腹部压痛，上腹不适和胃肠道疼痛。

　　g：口腔炎症包括：口腔炎，口腔溃疡，牙龈糜烂，牙龈溃疡，口腔粘膜起泡，口腔炎，舌炎，口腔溃疡和黏膜炎症。

　　h：口腔疼痛包括：口腔疼痛，舌痛，牙龈疼痛，口咽不适，口咽疼痛和舌头不适。

　　i：胰腺炎包括：胰腺炎和急性胰腺炎。

　　j：高胆红素血症包括：高胆红素血症，血液胆红素升高，黄疸和结合的胆红素升高。低白蛋白血症包括低白蛋白血症和血白蛋白降低。

　　k：肝衰竭包括：肝衰竭，急性肝衰竭和慢性肝衰竭。

　　l：肝性脑病包括：肝性脑病，昏迷性肝病，代谢性脑病和脑病。

　　m：肝细胞损伤和肝炎包括：药物性肝损伤，肝脂肪变性和胆汁淤积性肝损伤。

　　n：肾衰竭病例包括：急性肾前衰竭，肾衰竭，急性肾衰竭，急性肾损伤和肾小管坏死。

　　o：非胃肠道瘘包括发生在胃和肠外部的瘘，例如气管，气管食管，食道，女性生殖道瘘和皮肤瘘。

　　所选不良反应的描述

　　DTC

　　高血压(请参阅第4.4节)

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，在接受lenvatinib治疗的患者和安慰剂治疗组中，有72.8%的患者报告了高血压(包括高血压，高血压危机，舒张压升高和血压升高)。治疗组。来伐替尼治疗的患者的中位发作时间为16天。lenvatinib治疗的患者发生44.4%的3级或更高反应(包括1级4反应)，而安慰剂治疗的患者发生3.8%的反应。中断或降低剂量后，大多数病例恢复或解决，分别发生在13.0%和13.4%的患者中。在1.1%的患者中，高血压导致永久性治疗中断。

　　肝癌

　　在3期-REFLECT试验中(请参阅第5.1节)，在接受lenvatinib治疗的患者中报告了高血压(包括高血压，血压升高，舒张压升高和体位性高血压)，发生3级高血压的发生率为23.5%。中位发病时间为26天。大部分病例在剂量中断或减少后恢复，分别发生在3.6%和3.4%的患者中。一名受试者(0.2%)由于高血压而停用了lenvatinib。

　　蛋白尿(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(见5.1节)，lenvatinib治疗组和安慰剂治疗组分别有33.7%和3.1%的患者出现蛋白尿。中位发病时间为6.7周。lenvatinib治疗的患者中有10.7%发生3级反应，而安慰剂治疗的患者中没有3级反应。多数病例在剂量中断或减少后可恢复或缓解的结果，分别发生在16.9%和10.7%的患者中。蛋白尿导致0.8%的患者永久停药。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验中(请参阅第5.1节)，在接受lenvatinib治疗的患者中报告有26.3%的蛋白尿，发生3级反应的患者为5.9%。中位发病时间为6.1周。大部分病例在剂量中断或降低后恢复，分别发生在6.9%和2.5%的患者中。蛋白尿导致0.6%的患者永久停药。

　　肾功能衰竭和损害(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，有5.0%的患者出现肾功能衰竭，而1.9%的患者出现肾功能不全(3.1%的患者出现≥3级肾功能衰竭或功能障碍)。在安慰剂组中，有0.8%的患者出现肾衰竭或功能障碍(0.8%≥3级)。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验中(请参阅第5.1节)，接受lenvatinib治疗的患者中有7.1%发生了肾衰竭/损害事件。在接受lenvatinib治疗的患者中，有1.9%发生3级以上反应。

　　心脏功能障碍(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，在lenvatinib治疗组中有6.5%的患者(1.5%≥3级)报告了射血分数/心脏衰竭降低，在安慰剂组中有2.3%的患者(无等级≥3)。

　　肝癌

　　在lenvatinib治疗组中，有0.6%(0.4%≥3级)患者发生心功能不全(包括充血性心力衰竭，心源性休克和心肺功能衰竭)(见第5.1节)。

　　后可逆性脑病综合征(PRES)/可逆性后脑白质脑病综合征(RPLS)(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，来伐替尼治疗组有1例PRES事件(2级)，而安慰剂组无报道。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验中(请参阅第5.1节)，在接受lenvatinib治疗的组中发生了1次PRES事件(2级)。

　　在临床试验中，在lenvatinib单药治疗的1,823例患者中，有5例(0.3%)PRES(0.2%为3或4级)，所有患者在治疗和/或剂量中断或永久停药后均能治愈。

　　肝毒性(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，最常报告的与肝脏相关的不良反应是低白蛋白血症(伦伐替尼9.6%vs安慰剂1.5%)和肝酶水平升高，包括丙氨酸转氨酶升高(伦伐替尼7.7%) vs.0安慰剂)，天冬氨酸转氨酶(6.9%lenvatinib对比1.5%安慰剂)和血液胆红素(1.9%lenvatinib对比0安慰剂)。接受lenvatinib治疗的患者中，肝反应发作的中位时间为12.1周。接受lenvatinib治疗的患者发生3级或更高级别(包括1例5级肝衰竭)的肝相关反应，而接受安慰剂治疗的患者发生率为0.8%。肝相关反应分别导致剂量中断和患者减少4.6%和2.7%，并永久停用0.4%。

　　在接受lenvatinib治疗的1,166例患者中，有3例(0.3%)肝衰竭，均具有致命的后果。一例发生在无肝转移的患者中。没有肝转移的患者中还有一例急性肝炎。

　　肝癌

　　在REFLECT 3期试验中(请参阅第5.1节)，最常报告的肝毒性不良反应是血液胆红素升高(14.9%)，天冬氨酸转氨酶升高(13.7%)，丙氨酸转氨酶升高(11.1%)，白蛋白血症(9.2%)，肝性脑病(8.0%)，γ-谷氨酰转移酶增加(7.8%)和血液碱性磷酸酶增加(6.7%)。肝毒性不良反应发作的中位时间为6.4周。lenvatinib治疗的患者中有26.1%发生≥3级的肝毒性反应。3.6%的患者发生肝衰竭(包括12名患者的致命事件)(均≥3级)。8.4%的患者发生肝性脑病(包括4名患者的致命事件)(5.5%≥3级)。lenvatinib组的肝毒性事件导致17例(3.6%)死亡，4例(0。索拉非尼组死亡8%)。肝毒性不良反应导致接受lenvatinib治疗的患者的剂量中断和减少分别为12.2%和7.4%，永久性停药为5.5%。

　　在整个临床研究中，有1327例患者接受了非肝癌适应症的lenvatinib单药治疗，其中4例(0.3%)发生肝衰竭(包括致命事件)，2例(0.2%)发生肝损伤，2例(0.2例)急性肝炎%)和1位患者(0.1%)的肝细胞损伤。

　　动脉血栓栓塞(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，在接受lenvatinib治疗的患者中有5.4%的患者发生血栓栓塞事件，而在安慰剂组中则有2.3%的患者发生动脉血栓栓塞事件。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验中(请参阅第5.1节)，有2.3%的接受lenvatinib治疗的患者报告了动脉血栓栓塞事件。

　　在临床研究中的lenvatinib单药治疗的1,823例患者中，有10例(0.5%)的动脉血栓栓塞发生(5例心肌梗塞和5例脑血管意外)，均具有致命的后果。

　　出血(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，据报道，接受lenvatinib治疗的患者有34.9%(1.9%≥3级)有出血，而接受安慰剂治疗的患者有18.3%(3.1%≥3级)出血。发生率高于安慰剂≥0.75%的反应为：鼻出血(11.9%)，血尿(6.5%)，挫伤(4.6%)，牙龈出血(2.3%)，血尿(2.3%)，直肠出血(1.5% )，血肿(1.1%)，痔疮出血(1.1%)，喉头出血(1.1%)，瘀斑(1.1%)和颅内肿瘤出血(0.8%)。在该试验中，在接受lenvatinib且基线时有CNS转移的16例患者中，有1例发生致命的颅内出血。

　　来伐替尼治疗的患者首次发作的中位时间为10.1周。lenvatinib和安慰剂治疗的患者在严重反应(3.4%vs. 3.8%)，导致过早停药的反应(1.1%vs. 1.5%)或导致剂量中断的反应(3.4%)的发生率方面没有差异。对比3.8%)或减少(0.4%对比0)。

　　肝癌

　　在REFLECT 3期试验中(请参阅第5.1节)，报告有24.6%的患者出现出血，≥3级的占5.0%。发生3级反应的占3.4%，发生4级反应的占0.2%，有7位患者(1.5%) 5级反应，包括脑出血，上消化道出血，肠道出血和肿瘤出血。首次发病的中位时间为11.9周。一次出血事件分别导致3.2%和0.8%的患者中断剂量或减少剂量，并导致1.7%的患者停止治疗。

　　在整个临床研究中，有1,327例患者接受了lenvatinib单一疗法治疗HCC以外的其他适应症，据报道2%的患者出现≥3级或更高的出血，3例(0.2%)属于4级出血，8例(0.6%)患有出血。 5级反应包括动脉出血，出血性中风，颅内出血，颅内肿瘤出血，呕血，黑斑病，咯血和肿瘤出血。

　　低钙血症(请参阅第4.4节，QT间隔延长)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，据报道，接受lenvatinib治疗的患者中低钙血症发生率为12.6%，而在安慰剂组中则为零。接受lenvatinib治疗的患者首次发作的中位时间为11.1周。接受lenvatinib治疗的患者中有5.0%发生了3级或4级严重反应，而接受安慰剂的患者为0%。在支持治疗后，大多数反应得以缓解，没有出现剂量中断或减少的情况，分别发生在1.5%和1.1%的患者中。1名4级低钙血症患者永久终止治疗。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验中(见5.1节)，据报道有1.1%的患者发生低血钙，其中3%的反应发生在0.4%。一名低钙血症引起的Lenvatinib剂量中断发生在一名受试者中(0.2%)，并且没有减少或中断剂量。

　　胃肠道穿孔和瘘管形成(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，据报道，接受lenvatinib治疗的患者中有1.9%发生了胃肠道穿孔或瘘管事件，而安慰剂组中有0.8%的患者发生了胃肠道穿孔或瘘管事件。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验(请参阅第5.1节)中，有1.9%的接受lenvatinib治疗的患者报道了胃肠道穿孔或瘘管事件。

　　非胃肠道瘘(见第4.4节)

　　Lenvatinib的使用与瘘管病例有关，包括导致死亡的反应。在各种适应症中均观察到了涉及胃，肠以外的其他部位的瘘管报告。据报道，在治疗期间的不同时间点，从开始使用lenvatinib开始，发生反应的时间从2周到大于1年不等，中位潜伏期约为3个月。

　　QT间隔延长(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，据报道，接受lenvatinib治疗的患者中有8.8%的患者接受QT / QTc间隔延长，而安慰剂组中有1.5%的患者接受了QT / QTc间隔延长。接受lenvatinib治疗的患者QT间期延长大于500 ms的发生率为2%，相比之下，安慰剂组无此报告。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验中(请参阅第5.1节)，有6.9%的接受lenvatinib治疗的患者报告QT / QTc间隔延长。QTcF间隔延长大于500ms的发生率为2.4%。

　　血液中的甲状腺刺激激素增加(参见第4.4节抑制甲状腺刺激激素/甲状腺功能障碍)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，所有患者中有88%的基线TSH水平小于或等于0.5 mU / L。在基线TSH正常的那些患者中，在接受基线治疗后，接受lenvatinib治疗的患者中有57%的患者的TSH水平升高了0.5 mU / L，而安慰剂治疗的患者为14%。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验中(请参阅第5.1节)，有89.6%的患者基线TSH水平低于正常上限。基线后，在接受lenvatinib治疗的患者中，TSH升高至正常上限以上，占69.6%。

　　腹泻(请参阅第4.4节)

　　DTC

　　在关键的3期SELECT试验中(请参阅第5.1节)，在接受lenvatinib治疗的组中有67.4%的患者出现腹泻(9.2%≥3级)，在安慰剂组中有16.8%的患者出现腹泻(无≥≥5级)。 3)。

　　肝癌

　　在3期REFLECT试验中(请参阅第5.1节)，报告了接受lenvatinib治疗的患者中有38.7%的腹泻(4.2%≥3级)。

　　小儿人口

　　该人群尚无临床数据(参见第4.2节)。

　　其他特殊人群

　　老年

　　DTC

　　≥75岁的患者更有可能发生3级或4级高血压，蛋白尿，食欲下降和脱水。

　　肝癌

　　≥75岁的患者更容易出现高血压，蛋白尿，食欲下降，乏力，脱水，头晕，全身乏力，周围水肿，瘙痒和肝性脑病。≥75岁患者(17.2%)的肝性脑病发生率是<75岁患者(7.1%)的两倍多。肝性脑病往往与基线时的不良疾病特征或使用伴随药物有关。在这个年龄段，动脉血栓栓塞事件的发生率也增加了。

　　性别

　　DTC

　　女性的高血压(包括3级或4级高血压)，蛋白尿和PPE发生率较高，而男性的射血分数降低，胃肠道穿孔和瘘管形成的发生率较高。

　　肝癌

　　女性高血压，疲劳，心电图QT延长和脱发的发生率较高。男性的发音障碍发生率(26.5%)比女性(12.3%)高，体重减轻且血小板计数减少。仅在男性患者中观察到肝衰竭事件。

　　民族血统

　　DTC

　　与高加索人相比，亚洲人患者的外周水肿，高血压，疲劳，PPE，蛋白尿，血小板减少症和血甲状腺刺激激素水平更高。

　　肝癌

　　亚洲人的发病率高于白种人的蛋白尿，中性粒细胞减少，血小板减少，白血球计数和PPE综合征减少，而白种人则有疲劳，肝性脑病，急性肾损伤，焦虑，乏力，恶心的发生率较高。 ，血小板减少症和呕吐。

　　基线高血压

　　DTC

　　基线高血压患者发生3或4级高血压，蛋白尿，腹泻和脱水的发生率较高，并且脱水，低血压，肺栓塞，恶性胸腔积液，心房颤动和胃肠道症状(腹痛，腹泻)的情况更为严重。 ，呕吐)。

　　肝功能不全

　　DTC

　　与具有正常肝功能的患者相比，基线肝功能不全的患者高血压和PPE的发生率更高，3级或4级高血压，乏力，乏力和低钙血症的发生率更高。

　　肝癌

　　儿童基线Pugh(CP)得分为6的患者(在REFLECT研究中约占20%的患者)与基线CP得分为5的患者相比，食欲下降，疲劳，蛋白尿，肝性脑病和肝功能衰竭的发生率更高。与CP评分5的患者相比，CP评分6的患者发生肝毒性事件和出血事件的发生率也更高。

　　肾功能不全

　　DTC

　　基线肾功能不全的患者与肾功能正常的患者相比，发生3级或4级高血压，蛋白尿，疲劳，口腔炎，周围水肿，血小板减少症，脱水，QT时间延长，甲状腺功能减退，低钠血症，血甲状腺刺激激素增加，肺炎的发生率更高。 。这些患者还具有较高的肾反应发生率和肝反应发生率较高的趋势。

　　肝癌

　　基线肾功能不全的患者发生疲劳，甲状腺功能减退，脱水，腹泻，食欲下降，蛋白尿和肝性脑病的发生率较高。这些患者的肾反应和动脉血栓栓塞事件的发生率也更高。

　　体重<60 kg的患者

　　DTC

　　体重低(<60 kg)的患者发生PPE，蛋白尿，3或4级低钙血症和低钠血症的发生率较高，并且3或4级发生食欲下降的趋势较高。

　　报告疑似不良反应

　　重要的是在药物授权后报告可疑的不良反应。它允许继续监视药品的利益/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过“黄卡计划”报告任何可疑的不良反应：https：//yellowcard.mhra.gov.uk/或在Google Play或Apple App Store中搜索MHRA黄卡。

　　4.9过量

　　临床研究的lenvatinib的最高剂量为每天32 mg和40 mg。临床试验中已发生意外用药错误，导致单次剂量为40至48 mg。在这些剂量下，最常见的药物不良反应是高血压，恶心，腹泻，疲劳，口腔炎，蛋白尿，头痛和PPE恶化。也有关于过量服用lenvatinib的报道，涉及单次服用建议剂量的6至10倍。这些病例的不良反应与已知的lenvatinib安全性相符(即肾和心力衰竭)，或无不良反应。

　　症状与管理

　　没有针对过量使用lenvatinib的特定解毒剂。如果怀疑过量，应停用lenvatinib，并根据需要给予适当的支持治疗。

　　5.药理特性

　　5.1药效学性质

　　药物治疗组：抗肿瘤药，蛋白激酶抑制剂，ATC代码：L01XE29

　　Lenvatinib是一种多激酶抑制剂，在体外和体内均显示出主要的抗血管生成特性，并且在体外模型中也观察到了肿瘤生长的直接抑制作用。

　　作用机理

　　Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，除了其他促血管生成和致癌途径外，它还选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα，KIT和RET。

　　此外，lenvatinib在肝细胞系中具有选择性，直接的抗增殖活性，这取决于活化的FGFR信号传导，这归因于lenvatinib抑制了FGFR信号传导。

　　尽管尚未直接与lenvatinib进行研究，但推测高血压的作用机制(MOA)是由血管内皮细胞中VEGFR2的抑制介导的。同样，尽管没有直接研究，但蛋白尿的MOA被认为是由肾小球足细胞中VEGFR1和VEGFR2的下调介导的。

　　甲状腺功能减退的作用机理尚未完全阐明。

　　临床疗效

　　放射性碘难治性分化型甲状腺癌

　　SELECT研究是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，在392名放射碘难治性分化型甲状腺癌患者中进行了独立，集中回顾的12个月内疾病进展的影像学证据(+1个月窗)入学前。放射性碘难治性定义为一个或多个可测量的病灶，尽管缺乏碘，但放射性碘摄入量仍不增加或进展，或者在最后一次剂量下累积的RAI活性> 600 mCi或22 GBq研究进入前至少6个月。根据地理区域(欧洲，北美和其他地区)，以前的VEGF / VEGFR靶向治疗(患者可能接受0或1个以前的VEGF / VEGFR靶向治疗)和年龄(≤65岁或> 65岁)对随机分组进行分层。 )。主要疗效结局指标为无进展生存期(PFS)，方法是使用实​​体瘤反应评估标准(RECIST)1.1通过盲法独立放射学审查确定。次要疗效结局指标包括总体缓解率和总体生存率。在确诊疾病进展时，安慰剂组患者可以选择接受lenvatinib治疗。

　　符合RECIST 1.1的可测量疾病的合格患者被随机分配为2：1，每天接受一次lenvatinib 24 mg一次(n = 261)或安慰剂(n = 131)。两个治疗组的基线人口统计学特征和疾病特征均很均衡。在392例随机分组的患者中，76.3%的患者未接受过VEGF / VEGFR靶向治疗，女性为49.0%，欧洲为49.7%，中位年龄为63岁。从组织学上看，确诊为乳头状甲状腺癌的占66.1%，滤泡性甲状腺癌的占33.9%，其中Hürthle细胞为14.8%，透明细胞为3.8%。99%的患者存在转移：肺89.3%，淋巴结51.5%，骨骼38.8%，肝脏18.1%，胸膜16.3%，脑4.1%。大多数患者的ECOG表现状态为0;42.1%的状态为1;3.9%的人处于1以上的状态。

　　与接受安慰剂的患者相比，接受lenvatinib治疗的患者的PFS延长有统计学意义(p <0.0001)(见图1)。在年龄(65岁以上或低于65岁)，性别，种族，组织学亚型，地理区域以及接受过0或1种以VEGF / VEGFR为靶向疗法的患者中，可以看到对PFS的积极作用。在独立审查确认疾病进展后，在进行初次疗效分析时，随机分配给安慰剂的109名患者(83.2%)已转用开放标签的lenvatinib。

　　lenvatinib治疗组(64.8%)的每次独立放射学检查的客观缓解率(完全缓解[CR]加部分缓解[PR])显着(p <0.0001)，高于安慰剂治疗组(1.5%) 。接受lenvatinib治疗的4位受试者(1.5%)达到了CR，165位受试者(63.2%)达到了PR，而没有接受安慰剂治疗的受试者出现了CR，而2位(1.5%)受试者获得了PR。

　　首次降低剂量的中位时间为2.8个月。达到客观反应的平均时间为2.0(95%CI：1.9，3.5)个月;然而，在对lenvatinib发生完全或部分缓解的患者中，观察到70.4%的患者在接受24 mg剂量后或30天内出现了缓解。

　　总体生存率分析因以下事实而感到困惑，即已证实疾病进展的安慰剂治疗的受试者可以选择使用开放标签的lenvatinib。初次疗效分析时，各治疗组之间的总生存率无统计学差异(HR = 0.73; 95%CI：0.50、1.07，p = 0.1032)。lenvatinib组或安慰剂交叉组均未达到中位OS。

　　表6 DTC患者的疗效结果

　　伦伐替尼

　　N = 261安慰剂

　　N = 131

　　无进展生存期(PFS)a

　　进展或死亡人数(%)107(41.0)113(86.3)

　　PFS中位数，以月计(95%CI)18.3(15.1，NE)3.6(2.2，3.7)

　　危险比(99%CI)b，c0.21(0.14，0.31)

　　P值b<0.0001

　　之前接受过0次治疗的患者

　　VEGF / VEGFR靶向治疗(%)195(74.7)104(79.4)

　　进展或死亡人数7688

　　PFS中位数，以月计(95%CI)18.7(16.4，NE)3.6(2.1、5.3)

　　危险比(95%CI)b，c0.20(0.14，0.27)

　　曾接受过1次治疗的患者

　　VEGF / VEGFR靶向治疗(%)66(25.3)27(20.6)

　　进展或死亡人数3125

　　PFS中位数，以月计(95%CI)15.1(8.8，NE)3.6(1.9，3.7)

　　危险比(95%CI)b，c0.22(0.12，0.41)

　　客观回应率a

　　客观回应者人数(%)169(64.8)2(1.5)

　　(95%CI)(59.0，70.5)(0.0，3.6)

　　P值b<0.0001

　　完整回复数40

　　部分回复数1652

　　客观响应的中位数时间，d个月(95%CI)2.0(1.9，3.5)5.6(1.8，9.4)

　　反应时间，d个月，中位(95%CI)NE(16.8，NE)NE(NE，NE)

　　整体生存

　　死亡人数(%)71(27.2)47(35.9)

　　几个月的操作系统中位数(95%CI)网元(22.0，NE)NE(20.3，NE)

　　危害率(95%CI)b，e0.73(0.50，1.07)

　　P值b，e0.1032

　　CI，置信区间;NE，不可估量;OS，整体生存率;PFS，无进展生存期;RPSFT，保级结构破坏时间模型;VEGF / VEGFR，血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体。

　　答：独立的放射学审查。

　　b：按地区(欧洲vs.北美vs.其他)，年龄组(≤65岁vs> 65岁)和以前的VEGF / VEGFR靶向治疗(0 vs. 1)进行分层。

　　c：用Cox比例风险模型估算。

　　d：使用Kaplan-Meier方法估算;对于总反应或部分反应的最佳总体反应，采用广义布鲁克梅耶和克劳利方法构建的95%CI。

　　e：未针对分频效果进行调整。

　　肝细胞癌

　　lenvatinib的临床疗效和安全性已在一项国际性，多中心，开放标签，随机3期研究(REFLECT)中进行了评估，用于不可切除的肝细胞癌(HCC)患者。

　　总共954例患者按1：1随机分配，分别接受每天一次口服lenvatinib(12 mg [基线体重≥60kg]或8 mg [基线体重<60 kg])或索拉非尼400 mg口服两次。

　　如果患者的肝功能状态为Child-Pugh A级并且东部合作肿瘤小组表现状态(ECOG PS)为0或1，则有资格参加本研究。患者已接受过针对晚期/不可切除的HCC进行全身性抗癌治疗的患者抗VEGF治疗。先前接受放射治疗或局部治疗的目标病变必须显示疾病进展的影像学证据。影像学检查中肝脏占位率≥50%，明确侵入胆管或门静脉主分支(Vp4)的患者也被排除在外。

　　lenvatinib组和sorafenib组之间的人口统计学和基线疾病特征相似，以下显示了所有954位随机分组患者的情况：

　　•中位年龄：62岁

　　•男性：84%

　　•白色：29%，亚洲人：69%，黑人或非裔美国人：1.4%

　　•体重：<60公斤-31%，60-80公斤– 50%，> 80公斤-19%

　　•东部合作肿瘤小组绩效状态(ECOG PS)为0：63%，ECOG PS为1：37%

　　•Child-Pugh A：99%，Child-Pugh B：1%

　　•病因：乙型肝炎(50%)，丙型肝炎(23%)，酒精(6%)

　　•无肉眼可见的门静脉侵犯(MPVI)：79%

　　•无MPVI，肝外肿瘤扩散(EHS)或两者都不存在：30%

　　•潜在肝硬化(通过独立影像学检查)：75%

　　•巴塞罗那临床肝癌(BCLC)B期：20%;BCLC C期：80%

　　•先前的治疗方法：肝切除术(28%)，放射疗法(11%)，局部区域疗法，包括经动脉(化学)栓塞(52%)，射频消融(21%)和经皮乙醇注射(4%)

　　主要功效终点为总体生存期(OS)。Lenvatinib在OS方面不逊于索拉非尼，HR = 0.92 [95%CI为(0.79，1.06)]，中位OS​​为13.6个月vs 12.3个月(参见表7和图2)。下表7中列出了替代端点(PFS和ORR)的结果。

　　表7：HCC的REFLECT研究的疗效结果

　　功效参数危险比a，b(95%CI)P值d中位数(95%CI)e

　　伦伐替尼

　　(N = 478)索拉非尼

　　(N = 476)

　　操作系统0.92(0.79,1.06)不适用13.6(12.1，14.9)12.3(10.4，13.9)

　　PFS g(mRECIST)0.64(0.55，0.75)<0.000017.3(5.6，7.5)3.6(3.6，3.7)

　　百分比(95%CI)

　　ORR c，f，g(mRECIST)不适用<0.0000141%(36%，45%)12%(9%，15%)

　　数据截止日期：2016年11月13日。

　　一种。基于包括治疗组作为因素的Cox模型，来那替尼与索拉非尼的危险比为。

　　b。按区域(区域1：亚太;区域2：西部)，宏观门静脉浸润或肝外扩散或两者(是，否)，ECOG PS(0、1)和体重(<60 kg，≥60kg)进行分层)。

　　C。结果基于已确认和未确认的响应。

　　d。P值用于lenvatinib与sorafenib的优越性检验。

　　e。四分位数采用Kaplan-Meier方法估算，而95%的置信区间采用广义Brookmeyer和Crowley方法估算

　　F。回应率(完全或部分回应)

　　G。根据独立放射学回顾进行回顾性分析。来伐替尼组的客观反应中位持续时间为7.3(95%CI 5.6，7.4)月，索拉非尼组为6.2(95%CI 3.7，11.2)月。

　　1.数据截止日期= 2016年11月13日。

　　2.危险比的非劣效性余量(HR：lenvatinib vs sorafenib = 1.08)。

　　3.中位数通过Kaplan-Meier方法估算，而95%置信区间采用广义Brookmeyer和Crowley方法构建。

　　4. HR是根据Cox比例风险模型以治疗作为独立变量估算的，并通过IxRS分层因子进行分层。领带使用Efron方法。

　　5. + =审查的观察结果。

　　在按分层因素进行的亚组分析(是否存在MPVI或EHS或两者，ECOG PS 0或1，BW <60 kg或≥60kg和地区)中，HR始终偏爱lenvatinib而非sorafenib，除西部地区[HR 1.08(95%CI 0.82，1.42)，无EHS的患者[HR为1.01(95%CI 0.78，1.30)]和无MPVI，EHS或同时无两者的患者[HR为1.05(0.79，1.40)]。分析时应谨慎对待。

　　来伐替尼组的中位治疗时间为5.7个月(Q1：2.9，Q3：11.1)，索拉非尼组为3.7个月(Q1：1.8，Q3：7.4)。

　　在REFLECT研究的两个治疗组中，接受治疗后抗癌治疗的受试者的中位OS比未接受治疗的受试者的中位OS长约9个月。在lenvatinib组中，接受治疗后抗癌治疗的受试者(43%)的中位OS为19.5个月(95%CI：15.7，23.0)，而未接受治疗的受试者的中位OS为10.5个月(95%CI：8.6，12.2)。在索拉非尼组中，接受治疗后抗癌治疗的受试者的中位OS为17.0个月(95%CI：14.2、18.8)(51%)，未接受治疗的受试者的中位OS为7.9个月(95%CI：6.6、9.7)。在两个受试者亚群中，与索拉非尼组相比，lenvatinib的中位OS延长了约2.5个月(接受或不接受治疗后抗癌治疗)。

　　QT间期延长

　　根据对健康志愿者进行全面QT研究的结果，单次32 mg剂量的lenvatinib不会延长QT / QTc间隔。然而，据报道，接受伦伐替尼治疗的患者的QT / QTc间隔延长发生率高于接受安慰剂的患者(见4.4和4.8节)。

　　小儿人口

　　欧洲药品管理局(EMA)推迟了在一个或多个小儿人群亚组中接受lenvatinib治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌的研究结果的义务，并放弃了提交lenvatinib的研究结果的义务。 lenvatinib在一个或多个小儿科人群中进行肝细胞癌(HCC)治疗的研究。

　　5.2药代动力学性质

　　lenvatinib的药代动力学参数已在健康成人受试者，肝功能不全，肾功能不全和实体瘤的成人受试者中进行过研究。

　　吸收性

　　Lenvatinib口服后迅速吸收，t max通常在给药后1至4小时观察到。食物不影响吸收程度，但会减慢吸收速度。与健康受试者一起食用时，血浆峰值浓度会延迟2小时。尚未确定人类的绝对生物利用度。但是，一项质量平衡研究的数据表明，该比例约为85%。Lenvatinib在狗(70.4%)和猴子(78.4%)中表现出良好的口服生物利用度。

　　分配

　　lenvatinib与人血浆蛋白的体外结合率很高，范围从98%到99%(0.3-30μg/ mL，甲磺酸酯)。这种结合主要是与白蛋白结合，而与α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白结合较少。

　　在体外， lenvatinib的血与血浆浓度之比范围为0.589至0.608(0.1 – 10μg/ mL，甲磺酸盐)。

　　Lenvatinib是P-gp和BCRP的底物。Lenvatinib不是OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，MATE1，MATE2-K或胆盐输出泵BSEP的底物。

　　在患者中，第一剂的中位表观分布体积(Vz / F)为50.5 L至92 L，并且在3.2 mg至32 mg的整个剂量组中通常保持一致。稳态下的类似平均表观分布体积(Vz / Fss)也基本一致，范围为43.2 L至121 L.

　　生物转化

　　在体外，证明细胞色素P450 3A4是参与P450介导的lenvatinib代谢的主要同工型(> 80%)。但是，体内数据表明，非P450介导的途径在lenvatinib的整体代谢中占很大一部分。因此，在体内， CYP 3A4的诱导剂和抑制剂对lenvatinib的暴露影响最小(参见第4.5节)。

　　在人肝微粒体中，lenvatinib(M2)的去甲基化形式被确定为主要代谢产物。M2'和M3'是人粪便中的主要代谢物，分别由M2和lenvatinib通过醛氧化酶形成。

　　在给药后24小时内收集的血浆样品中，lenvatinib占血浆放射色谱图中放射性的97%，而M2代谢产物占2.5%。根据AUC (0 – inf)，lenvatinib分别占血浆和血液总放射性的60%和64%。

　　人体质量平衡/排泄研究的数据表明，lenvatinib在人体中广泛代谢。人类的主要代谢途径被确定为醛氧化酶氧化，通过CYP3A4脱甲基，谷胱甘肽偶联并消除了O-芳基(氯苯基部分)，以及这些途径的组合随后是进一步的生物转化(例如，葡萄糖醛酸化，谷胱甘肽部分，半胱氨酸部分的降解以及半胱氨酸甘氨酸和半胱氨酸缀合物的分子内重排以及随后的二聚化)。这些体内代谢途径与使用人类生物材料进行的体外研究中提供的数据一致。

　　体外转运蛋白研究

　　对于下面的转运，OAT1，OAT3，OATP1B1，OCT1，OCT2，和BSEP，临床相关抑制基于IC的截止排除50 > 50×C max时，未结合的。

　　Lenvatinib对P-gp介导的和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)介导的转运活性显示极小或无抑制活性。类似地，未观察到P-gp mRNA表达的诱导。

　　Lenvatinib对OATP1B3和MATE2-K的抑制作用极小或没有。Lenvatinib弱抑制MATE1。在人肝细胞溶质中，lenvatinib不会抑制醛氧化酶活性。

　　消除

　　血浆浓度随C max呈双指数下降。lenvatinib的平均终末指数半衰期约为28小