赛可瑞克唑替尼适时停药或可延缓耐药

抗肺癌药克唑替尼（赛可瑞）是ALK阳性肺癌的一线用药，但癌细胞的获得性抗性使得对这些药物的中位生存期（PFS）只有10个月左右。耐药是一个不得不面对，但是又非常难以解决的问题。近期的一篇文献里作者研究ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）靶向治疗耐药的问题，有两个很有意思的发现：相比肺癌，间变性大细胞淋巴瘤细胞不能通过旁路激活获得耐药性，主要的耐药突变形式是通过基因组扩增或其他机制，来实现NPM-ALK蛋白的过量表达。

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也就是说在间变性大细胞淋巴瘤，几乎完全依赖于ALK激酶活性。在产生拮抗性的癌细胞系里，将ALK抑制剂移走，将会很快地抑制癌细胞的增殖，导致癌细胞的凋亡，促进体内肿瘤的消退。即癌细胞在产生对ALK抑制剂拮抗性的同时，也产生了对ALK抑制剂的依赖性，如果突然移走ALK抑制剂，耐药的癌细胞就凋亡，这个结论非常有意思。

这两个研究结论非常有意思，对产生耐药的癌细胞系进行基因测序，没有发现ALK激酶区的二次突变，也就是拮抗性的主要原因是NPM-ALK的水平增加。在另一个独立的细胞系里，研究者又一次确认了，当有ALK抑制剂的时候，NPM-ALK蛋白过量表达，且磷酸化水平也增加。

但是当突然将ALK抑制剂移走了，癌细胞一下子适应不了没有ALK抑制剂的状态，因为NPM-ALK还是高表达状态，癌细胞的增殖受到了抑制，并凋亡。

该研究的数据是否可以用于ALK阳性的非小细胞肺癌，尤其是目前有报道EML4-ALK拷贝数增加是与克唑替尼的耐药性相关，这是需要探索和研究的。有一些案例表明当患者对克唑替尼不响应时，假如停用药物一段时间，产生了对克唑替尼的二次应答（注意这里不是克唑替尼有效时停药，而是无效的时候停药）。目前还没有研究表明当患者出现特定的耐药突变时，中断给药是否能使得患者获益。