重磅！ALK阳性转移性非小细胞肺癌治疗药物Loratinib获批上市

11月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Lorbrena [lor-BREN-ah]（Lorlatinib）——第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗在接受克唑替尼（crizotinib）以及至少其它一种ALK抑制剂后病情仍进展，或在接受阿来替尼（alectinib）或塞瑞替尼（ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗后病情仍进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

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此次，Loratinib获批标志着第三代的ALK TKI正式走入临床。Lorlatinib这次获批是基于一项非随机、多剂量的和活性评估的多队列、多中心1/2 期研究（B7461001），评估LORBRENA用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗，这些患者曾接受一种或多种ALK TKI的治疗。

总共215 位ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者入组，并根据原先接受的不同治疗而分为不同的亚组。在这些患者中，总缓解率（ORR）为48%（95% CI：42%，55%），其中4% CR，44% PR，中位的缓解持续时间是12.5个月（95%，8.4 – 23.7）。

重要的是，57%的患者曾接受过一种以上ALK TKI治疗，69%的患者有脑转移史，颅内缓解率为60%（95% CI：49%，70%）。Lorlatinib最常见（≥20％）的不良反应是水肿，周围神经病变，认知功能，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪影响和腹泻; 最常见（≥20％）的实验室异常是高胆固醇血症，高甘油三酯血症，贫血，高血糖，AST增加，低蛋白血症，ALT增加，脂肪酶增加和碱性磷酸酶增加。

32％的患者有严重的AEs，最常见的严重AE是肺炎（3.4％），呼吸困难（2.7％），发热（2％），精神状态改变（1.4％）和呼吸衰竭（1.4％）。 导致死亡的AE发生在2.7％的患者中，包括肺炎（0.7％），心肌梗塞（0.7％），急性肺水肿（0.3％），栓塞（0.3％），外周动脉闭塞（0.3％）和呼吸窘迫（0.3％）。

AE相关的药物中断发生率约8％，48％的患者需要剂量中断，24％需要至少1次剂量减少。FDA推荐Lorlatinib的使用剂量为口服100mg/次 每日1次，用于治疗在接受克唑替尼（crizotinib）以及至少其它一种ALK抑制剂后病情仍进展，或在接受阿来替尼（alectinib）或塞瑞替尼（ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗后病情仍进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

哈佛医学院医学教授、麻省总医院胸腔癌症中心主任Alice T. Shaw博士表示：“基于先一代的生物标记物驱动型疗法，过去十年，ALK阳性转移性非小细胞肺癌治疗取得了巨大进步。但由于耐药性，几乎所有患者的肿瘤仍然会复发，其中相当大比例的患者发展为新的甚至更严重的脑转移。

在一项同时包含有/无脑转移患者的临床研究中，LORBRENA在那些用其它ALK 生物标记物驱动型疗法失败的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者身上，展现了临床活性。”目前已获批ALK抑制剂：一代ALK抑制剂Crizotinib（克唑替尼）克唑替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点有ALK、ROS1和c-MET。

2011年8月FDA批准克唑替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗，也是第一个FDA批准的用于NSCLC治疗的ALK抑制剂；2013年在中国获批用于晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗。二代ALK抑制剂Ceritinib（塞瑞替尼）2014年FDA批准塞瑞替尼上市用于克唑替尼经治的ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗，时隔4年，2018年5月塞瑞替尼在中国获批上市用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展、或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Alectinib（艾乐替尼）艾乐替尼是一种靶向ALK和RET的酪氨酸激酶抑制剂。2015年在美国获批上市用于克唑替尼耐药或者副作用不能耐受的ALK阳性晚期NSCLC患者，2017年又再次被FDA批准用于晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。

目前在中国已经上市。Brigatinib（布加替尼）布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，于2017年FDA加速批准布加替尼上市用于治疗克唑替尼治疗失败或者不能耐受的ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗，目前在中国也未上市。Loratinib（罗拉替尼）2018年11月2日美国FDA批准Lorlatinib用于用于治疗在接受克唑替尼（crizotinib）以及至少其它一种ALK抑制剂后病情仍进展，或在接受阿来替尼（alectinib）或塞瑞替尼（ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗后病情仍进展的ALK阳性转移性NSCLC患者。