布加替尼说明书中文版
Alunbrig （布加替尼）30毫克薄膜衣片
Alunbrig （布加替尼）90毫克薄膜衣片
Alunbrig 180毫克薄膜衣片
2.定性和定量组成Alunbrig （布加替尼）30毫克薄膜衣片
每片薄膜衣片包含30毫克brigatinib（布加替尼）。
具有已知作用的赋形剂
每片薄膜衣片含56 mg乳糖一水合物。
Alunbrig （布加替尼）90毫克薄膜衣片
每片薄膜衣片包含90毫克brigatinib。
具有已知作用的赋形剂
每片薄膜衣片包含168毫克乳糖一水合物。
Alunbrig 180毫克薄膜衣片
每片薄膜衣片包含180毫克brigatinib。
赋形剂与已知短跑运动员吨
每个膜衣片剂包含336 mg乳糖一水合物。
有关赋形剂的完整列表，请参见第6.1节。
3.药物形式薄膜衣片（平板电脑）。
Alunbrig （布加替尼）30毫克薄膜衣片
圆形的白色至灰白色薄膜包衣片剂，直径约7毫米，一侧凹有凹陷的“ U3”，另一侧呈平纹。
Alunbrig 90毫克薄膜衣片
椭圆形的白色至灰白色薄膜衣片，长约15毫米，一侧凹有凹陷的“ U7”，另一侧凹着。
Alunbrig 180毫克薄膜衣片
椭圆形，白色至白色的薄膜衣片，长约19毫米，一侧凹有凹陷的“ U13”，另一侧凹着。
4.临床细节4.1治疗适应症Alunbrig（布加替尼）被指定为单药疗法，用于治疗先前用克唑替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
4.2给药方式和方法Alunbrig的治疗应由在使用抗癌药物方面经验丰富的医生发起和监督。
在开始Alunbrig治疗之前应了解ALK阳性NSCLC的状态。选择ALK阳性NSCLC患者需要经过验证的ALK分析（请参阅第5.1节）。对ALK阳性NSCLC的评估应由具有特定技术运用经验的实验室进行。
本体论
Alunbrig（布加替尼）的建议起始剂量为前7天每天90 mg，然后每天180 mg。
如果Alunbrig因不良反应以外的其他原因而中断了14天或更长时间，则应以90 mg的剂量每天一次恢复治疗7天，然后再增加至先前的耐受剂量。
如果错过服药剂量或在服药后出现呕吐，则不应再服药，而应在计划的时间服药。
只要观察到临床获益，就应继续治疗。
剂量调整
根据个人的安全性和耐受性，可能需要中断给药和/或减少剂量。
表1总结了Alunbrig的剂量调整水平。
表1：推荐的Alunbrig（布加替尼）减少剂量水平
| 剂量 | 剂量减少水平 | ||
| 第一 | 第二 | 第三 | |
| 每天一次90毫克 （前7天） | 每天减少一次至60毫克 | 永久终止 | 不适用 |
| 每天180毫克 | 每天减少一次至120毫克 | 每天减少一次至90毫克 | 每天减少一次至60毫克 |
如果患者无法耐受每日一次60毫克的剂量，则应永久停用Alunbrig。
表2总结了为应对不良反应而对Alunbrig进行剂量调整的建议。
表2：建议的用于不良反应的Alunbrig（布加替尼）剂量调整
| 不良反应 | 严重性 * | 剂量修改 |
| 间质性肺疾病（ILD）/肺炎 | 1级 | •如果在治疗的前7天内发生事件，应停用Alunbrig直至恢复至基线，然后以相同的剂量水平恢复治疗，并且每天不增加至180 mg。 •如果在治疗的前7天发生ILD /肺炎，应停用Alunbrig直至恢复至基线，然后以相同剂量恢复。 •如果ILD /肺炎复发，则应永久停用Alunbrig。 |
| 2年级 | •如果在治疗的前7天发生ILD /肺炎，应停用Alunbrig直至恢复至基线，然后如表1所述以下一个较低的剂量水平恢复，并且每天不增加至180 mg。 •如果在治疗的前7天发生ILD /肺炎，应停用Alunbrig，直到恢复至基线。如表1所述，应在下一个较低的剂量水平下恢复Alunbrig。 •如果ILD /肺炎复发，则应永久停用Alunbrig。 | |
| 3年级或4年级 | •Alunbrig应该永久停产。 | |
| 高血压 | 3级高血压（SBP≥160 mmHg或DBP≥100 mmHg，已表明需要医疗干预，一种以上的降压药物产品，或比以前使用的方法更深入的治疗） | •直到高血压恢复至≤1级（SBP <140 mmHg和DBP <90 mmHg）后，才应停止使用Alunbrig，然后以相同剂量恢复。 •如果再次发生3级高血压，应停用Alunbrig，直到高血压恢复到≤1级，然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复或永久停用 |
| 4级高血压（危及生命，需要紧急干预） | •直到高血压恢复至≤1级（SBP <140毫米汞柱和DBP <90毫米汞柱）之前，都应停用Alunbrig，然后按照表1降低剂量至下一个剂量水平，或永久停用。 •如果再次发生4级高血压，应永久停用Alunbrig。 | |
| 心动过缓（HR低于60 bpm） | 症状性心动过缓 | •直到恢复至无症状性心动过缓或静息心率达到60 bpm或更高时，才应停止使用Alunbrig。 •如果发现并终止了已知引起心动过缓的药物，或者已调整其剂量，则恢复无症状性心动过缓或静息心律为60 bpm或更高时，应以相同剂量恢复Alunbrig。 •如果未发现已知会导致心动过缓的药物，或者没有停止使用或伴随药物的使用或调整了剂量，则恢复无症状性心动过缓或达到静息心率后，应按表1的下一个较低剂量重新使用Alunbrig。 60 bpm或以上。 |
| 心动过缓有危及生命的后果，需要紧急干预 | •如果确定并停止使用相关的药用产品，或者调整了剂量，则应在恢复到无症状性心动过缓或静息心律为60 bpm或更高时，按表1的下一个较低剂量水平恢复Alunbrig，并进行频繁监测如临床指示。 •如果未发现任何有贡献的药用产品，则应永久停用Alunbrig。 •万一再次发生，应永久停用Alunbrig。 | |
| CPK高度 | CPK的3级升高（> 5.0×ULN） | •Alunbrig应保留直至恢复到≤1级（≤2.5×ULN）或恢复到基线，然后以相同剂量恢复。 •如果再次出现CPK的3级升高，应停用Alunbrig，直到恢复至≤1级（≤2.5×ULN）或恢复到基线，然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复。 |
| CPK的4级海拔（> 10.0×ULN） | •应保留Alunbrig直至恢复至≤1级（≤2.5×ULN）或恢复至基线，然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复使用。 | |
| 脂肪酶或淀粉酶升高 | 脂肪酶或淀粉酶的3级升高（> 2.0×ULN） | •应保留Alunbrig，直到恢复到≤1级（≤1.5×ULN）或恢复到基线，然后以相同剂量恢复。 •如果再次出现脂肪酶或淀粉酶的3级升高，应保留Alunbrig直至恢复至≤1级（≤1.5×ULN）或恢复至基线，然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复。 |
| 脂肪酶或淀粉酶的4级升高（> 5.0 x ULN） | •应保留Alunbrig，直到恢复到≤1级（≤1.5×ULN），然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复使用。 | |
| 肝毒性 | 级≥ 3高程任丙氨酸氨基转移酶的（> 5.0×ULN）（ALT）或天门冬氨酸转氨酶（AST）胆红素≤2×ULN | •应保留Alunbrig，直到恢复到基线或小于或等于3×ULN，然后按照表1的下一个较低剂量恢复使用。
|
| 级≥ 2高程（> 3×ULN）ALT或AST的并发总胆红素升高> 2×ULN在不存在或淤积的溶血 | •Alunbrig应该永久停产。 | |
| 高血糖症 | 对于3级（大于250 mg / dL或13.9 mmol / L） | •如果无法通过最佳医疗管理充分控制高血糖，则应停用Alunbrig，直到实现充分的高血糖控制。恢复后，可以按照表1的下一个较低剂量恢复Alunbrig或永久停用。 |
| 视觉障碍 | 2或3年级 | •应该停用Alunbrig，直到恢复到1级或基线，然后按照表1在下一个较低的剂量水平下恢复使用。 |
| 四年级 | •Alunbrig应该永久停产。 | |
| 其他不良反应 | 3年级 | •应保留Alunbrig，直到恢复至基线，然后以相同剂量恢复。 •如果再次发生3级事件，应停用Alunbrig直至恢复至基线，然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复或永久停用。 |
| 四年级 | •应停用Alunbrig，直到恢复至基线，然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复使用。 •如果再次发生4级事件，应停用Alunbrig直至恢复至基线，然后按照表1的下一个较低剂量水平恢复或永久停药。 | |
| bpm =每分钟心跳数；CPK =肌酸磷酸激酶；DBP =舒张压；HR =心率；SBP =收缩压；ULN =正常上限 | ||
*根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准分级。版本4.0（NCI CTCAE v4）。
特殊人群
老年患者
有关65岁及65岁以上患者中Alunbrig的安全性和有效性的有限数据表明，老年患者不需要调整剂量（请参阅第4.8节）。没有关于85岁以上患者的可用数据。
肝功能不全
轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）或中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者无需调整Alunbrig的剂量。对于重度肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，建议在头7天每天减少一次60 mg的起始剂量，然后每天一次减少120 mg（参见5.2节）。
肾功能不全
轻度或中度肾功能不全（估计肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL / min）的患者无需调整Alunbrig的剂量。对于严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min）的患者，建议在头7天每天减少一次60 mg的起始剂量，然后每天一次减少90 mg（参见5.2节）。应当严密监测严重肾功能不全的患者是否出现新的或恶化的呼吸道症状，这些症状可能表明ILD /肺炎（例如呼吸困难，咳嗽等），尤其是在第一周（参见第4.4节）。
小儿人口
尚未确定Alunbrig在18岁以下患者中的安全性和有效性。无可用数据。
给药方法
Alunbrig用于口服。片剂应全部吞咽并用水冲洗。Alunbrig可以带或不带食物一起服用。
葡萄柚或葡萄柚汁可能会增加brigatinib的血浆浓度，应避免使用（见4.5节）。
4.3禁忌症对活性物质或第6.1节中所列的任何赋形剂过敏。
4.4特殊警告和使用注意事项肺部不良反应
接受Alunbrig治疗的患者可能发生严重，危及生命的致命肺部不良反应，包括那些具有与ILD /肺炎一致的特征的不良反应（请参见4.8节）。
在治疗的前7天内观察到大多数肺部不良反应。1-2级肺部不良反应因治疗中断或剂量调整而缓解。最后一次使用克唑替尼和首次使用阿仑比格之间的年龄增加和间隔时间较短（少于7天）与这些肺部不良反应发生率的增加独立相关。在开始使用Alunbrig治疗时应考虑这些因素。具有ILD或药物性肺炎病史的患者被排除在关键试验之外。
一些患者在后来用Alunbrig（布加替尼）治疗时发生了肺炎。
应该监测患者的新的或恶化的呼吸道症状（例如呼吸困难，咳嗽等），尤其是在治疗的第一周。任何呼吸道症状恶化的患者都应及时调查肺炎的证据。如果怀疑患有肺炎，应停止使用Alunbrig的剂量，并评估患者的其他症状原因（例如，肺栓塞，肿瘤进展和感染性肺炎）。剂量应作相应修改（请参阅第4.2节）。
高血压
Alunbrig治疗的患者发生了高血压（参见第4.8节）。
使用Alunbrig治疗期间应定期监测血压。高血压应根据标准指南进行治疗以控制血压。如果无法避免同时使用已知会导致心动过缓的药物，则应更频繁地监测患者的心率。对于严重的高血压（≥3级），应停用Alunbrig，直到高血压恢复到1级或基线。剂量应作相应修改（请参阅第4.2节）。
心动过缓
使用Alunbrig治疗的患者发生心动过缓（请参阅第4.8节）。与其他已知会引起心动过缓的药物联合使用Alunbrig时应格外小心。应定期监测心率和血压。
如果发生症状性心动过缓，应停止使用Alunbrig的治疗，并应评估已知会引起心动过缓的药物。恢复后，应相应调整剂量（请参阅第4.2节）。如果发生威胁生命的心动过缓，如果未发现任何有帮助的伴随用药或复发，则应停止使用Alunbrig治疗（请参阅第4.2节）。
视觉障碍
Alunbrig治疗的患者发生了视觉障碍不良反应（请参见第4.8节）。应建议患者报告任何视觉症状。对于新的或恶化的严重视觉症状，应考虑进行眼科评估并减少剂量（参见第4.2节）。
肌酸磷酸激酶（CPK）升高
使用Alunbrig治疗的患者的CPK升高（参见4.8节）。建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力。在Alunbrig治疗期间应定期监测CPK水平。根据CPK升高的严重程度，应停用Alunbrig治疗，并相应调整剂量（请参阅第4.2节）。
胰酶升高
Alunbrig治疗的患者中淀粉酶和脂肪酶升高（见4.8节）。用Alunbrig治疗期间应定期监测脂肪酶和淀粉酶。根据实验室异常的严重程度，应停止使用Alunbrig进行治疗，并相应调整剂量（请参阅第4.2节）。
肝毒性
Alunbrig治疗的患者肝酶（天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶）和胆红素升高（见4.8节）。肝功能，包括AST，ALT和总胆红素应在开始Alunbrig之前进行评估，然后在治疗的前3个月中每2周评估一次。此后，应定期执行监视。根据实验室异常的严重程度，应停止治疗，并相应调整剂量（请参阅第4.2节）。
高血糖症
Alunbrig治疗的患者血清葡萄糖升高。空腹血清葡萄糖应在开始Alunbrig之前进行评估，此后应定期进行监测。应根据需要开始或优化抗高血糖治疗。如果无法通过最佳医疗手段充分控制血糖，则应停用Alunbrig，直到达到充分的血糖控制；一旦恢复，可考虑减少表1中所述的剂量，或永久停用Alunbrig。
药物相互作用
应避免将Alunbrig与强效CYP3A抑制剂同时使用。如果不能避免同时使用强效CYP3A抑制剂，则应将Alunbrig的剂量从180 mg减至90 mg，或从90 mg减至60 mg。停用强效CYP3A抑制剂后，应以开始使用强效CYP3A抑制剂之前可耐受的剂量恢复用Alunbrig。
应避免将Alunbrig与强和中度CYP3A诱导剂同时使用（见4.5节）。
生育能力
应该建议有生育能力的妇女在用Alunbrig治疗期间以及最终剂量后至少4个月内使用有效的非激素避孕方法。应该建议有生育能力的女性伴侣的男性在治疗期间以及末次使用Alunbrig后至少3个月内使用有效的避孕措施（请参阅第4.6节）。
乳糖
Alunbrig含有乳糖一水合物。患有半乳糖不耐受，总乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用这种药物。
4.5与其他药品的相互作用以及其他形式的相互作用可能会增加Brigatinib血浆浓度的药物
CYP3A抑制剂
体外研究表明，brigatinib是CYP3A4 / 5的底物。在健康受试者中，共同给药每日两次200毫克的伊曲康唑，一种强CYP3A抑制剂和单次90毫克brigatinib的共同给药会使brigatinib C max升高21％，AUC 0-INF升高101％（2倍）和AUC 0-120相对于单独服用90毫克的brigatinib剂量可减少82％（<2倍）。强效CYP3A抑制剂与Alunbrig并用，包括但不限于某些抗病毒药（例如，茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦），大环内酯类抗生素（例如，克拉霉素，telithromycin，曲安和霉素），抗真菌剂（例如，酮康唑，伏立康唑）应当避免米贝拉地尔和奈法唑酮。如果不能避免同时使用强效CYP3A抑制剂，则应将Alunbrig的剂量减少约50％（即从180 mg减至90 mg，或从90 mg减至60 mg）。停用强效CYP3A抑制剂后，应以开始使用强效CYP3A抑制剂之前可耐受的剂量恢复用Alunbrig。
根据基于生理学的药代动力学模型的模拟，中度CYP3A抑制剂（如地尔硫卓和维拉帕米）可能会使brigatinib的AUC升高约40％。Alunbrig与中度CYP3A抑制剂合用时无需调整剂量。当Alunbrig与中度CYP3A抑制剂并用时，应严密监视患者。
葡萄柚或葡萄柚汁也可能会增加brigatinib（布加替尼）的血浆浓度，应避免使用（见4.2节）。
CYP2C8抑制剂
体外研究表明，brigatinib是CYP2C8的底物。在健康受试者中，共同服用多于600 mg每日两次的吉非贝齐（一种强效CYP2C8抑制剂）与单次90 mg brigatinib共同减低brigatinib C max减41％，AUC 0-INF减12％，AUC 0-120减15相对于单独给药的90 mg布里格替尼剂量，％。吉非贝齐对brigatinib药代动力学的影响在临床上没有意义，并且降低brigatinib暴露的潜在机制尚不清楚。与强效CYP2C8抑制剂并用时无需调整剂量。
P-gp和BCRP抑制剂
Brigatinib是P-糖蛋白（P-gp）的和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物在体外。鉴于brigatinib表现出高溶解度和高渗透性，因此预期P-gp和BCRP的抑制不会导致brigatinib全身暴露的临床意义的改变。与P-gp和BCRP抑制剂并用期间，Alunbrig无需调整剂量。
可能会降低Brigatinib血浆浓度的药物
CYP3A诱导剂
在健康受试者中，共同每日服用600毫克利福平，一种强CYP3A诱导剂和单次180毫克brigatinib的共同给药会使brigatinib C max降低60％，AUC 0-INF降低80％（5倍）和AUC 0相对于单独服用180 mg的brigatinib剂量，-120％达到80％（5倍）。应避免将强效CYP3A诱导剂与Alunbrig并用，包括但不限于利福平，卡马西平，苯妥英钠，利福布汀，苯巴比妥和圣约翰草。
根据基于生理学的药代动力学模型的模拟，中度CYP3A诱导剂可能会使brigatinib的AUC降低约50％。应避免将中度CYP3A诱导剂与Alunbrig并用，包括但不限于依非韦伦，莫达非尼，波生坦，依曲韦林和纳夫西林。
药物可能被Brigatinib改变的血药浓度
CYP3A底物
在肝细胞中进行的体外研究表明，brigatinib是CYP3A4的诱导剂。尚未进行与CYP3A敏感底物的临床药物相互作用研究。Brigatinib可能会降低主要由CYP3A代谢的共同给药药物的血浆水平。因此，应避免将Alunbrig与具有较窄治疗指数的CYP3A底物（例如阿芬太尼，芬太尼，奎尼丁，环孢菌素，西罗莫司，他克莫司）并用，因为它们的有效性可能会降低。
Alunbrig还可以通过负责诱导CYP3A的相同机制（例如，孕烷X受体激活）诱导其他酶和转运蛋白（例如，CYP2C，P-gp）。
转运基板
Brigatinib（布加替尼）与P-gp（例如地高辛，达比加群，秋水仙碱，普伐他汀），BCRP（例如甲氨蝶呤，瑞舒伐他汀，柳氮磺吡啶），有机阳离子转运蛋白1（OCT1），多药和毒素挤出蛋白1（MATE1）的底物共同给药，而2K（MATE2K）可能会增加其血浆浓度。当将Alunbrig与这些转运蛋白的底物同时具有较窄的治疗指数（例如，地高辛，达比加群，甲氨蝶呤）同时使用时，应严密监测患者。
4.6生育，怀孕和哺乳具有生育潜力/避孕的妇女，男女
应该建议接受Alunbrig治疗的育龄妇女不要怀孕，而建议接受Alunbrig治疗的男性在治疗期间不要生小孩。应当建议有生殖能力的妇女在用Alunbrig治疗期间以及最终剂量后至少4个月内使用有效的非激素避孕方法。具有生殖潜能的女性伴侣的男性应建议在治疗期间以及最后一剂Alunbrig服用后至少3个月内使用有效的避孕方法。
怀孕
当给孕妇服用时，Alunbrig（布加替尼）可能会造成胎儿伤害。动物研究显示生殖毒性（请参阅第5.3节）。没有关于孕妇使用Alunbrig的临床数据。除非母亲的临床状况需要治疗，否则在怀孕期间不应使用Alunbrig。如果在怀孕期间使用Alunbrig，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。
哺乳
尚不清楚阿伦布里格是否从人乳中排泄。现有数据不能排除人乳中潜在的排泄物。用Alunbrig治疗期间应停止母乳喂养。
生育能力
没有关于阿伦布里格对生育力影响的人类数据。根据雄性动物重复剂量毒性研究，Alunbrig可能导致雄性生育力降低（请参阅第5.3节）。这些发现与人类生育力的临床相关性未知。
4.7对驾驶和使用机器的能力的影响Alunbrig（布加替尼）对驱动和使用机器的能力影响很小。但是，在驾驶或操作机器时应格外小心，因为患者服用Alunbrig时可能会出现视觉障碍，头晕或疲劳。
4.8不良影响安全概要摘要
从两项临床试验中确定了本节中描述的不良反应：
研究201（ALTA）：一项针对Alunbrig（N = 219）接受ALK + NSCLC治疗且先前已接受克唑替尼治疗的患者的随机，开放标签，多中心试验。患者以1：1的比例随机分配，以连续90天每天一次（90 mg方案）或每天180 mg每天一次90 mg每天一次（90 mg方案）连续90天接受Alunbrig。
研究101：一项针对晚期恶性肿瘤的开放式多中心1/2期剂量递增/扩展试验。
在推荐的给药方案下，接受Alunbrig治疗的患者中最常见的不良反应（≥25％）是AST升高，高血糖，高胰岛素血症，贫血，CPK升高，恶心，脂肪酶增加，淋巴细胞计数减少，ALT，腹泻，淀粉酶增加，疲劳，咳嗽，头痛，碱性磷酸酶增加，低血磷，APTT增加，皮疹，呕吐，呼吸困难，高血压，白细胞计数减少，肌痛和周围神经病。
除与肿瘤进展相关的事件外，在Alunbrig推荐的给药方案下接受Alunbrig治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥2％）是肺炎，肺炎和呼吸困难。
不良反应列表
表3列出了ALTA和研究101中推荐的给药方案所报告的不良反应，并按系统器官类别，优选术语和频率列出。频率类别非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10）和不常见（≥1 / 1,000至<1/100）。在每个频率分组内，按频率顺序显示了不良影响。
表3：在ALTA和研究101中接受Alunbrig治疗的患者中报告的不良反应（根据不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版）
| 系统器官类 | 频率类别 | 不良反应† 所有年级 | 不良反应 3-4年级 |
| 感染和侵扰 | 很常见的 | 肺炎一个 上呼吸道感染 |
|
| 共同 |
| 肺炎一个 | |
| 血液和淋巴系统疾病 | 很常见的 | 贫血 淋巴细胞减少 APTT增加 白细胞数量减少 中性粒细胞计数下降 血小板数减少 | 淋巴细胞减少 |
| 共同 |
| APTT增加 贫血 中性粒细胞计数下降 | |
| 代谢与营养失调 | 很常见的 | 高血糖症 高胰岛素血症b 低磷血症 食欲下降 低钾血症 低镁血症 低钠血症 高钙血症 |
|
| 共同 |
| 低磷血症 高血糖症 低钠血症 低钾血症 食欲下降 | |
| 精神病 | 很常见的 | 失眠 |
|
| 神经系统疾病 | 很常见的 | 头痛c 周围神经病变d 头晕 |
|
| 共同 | 记忆障碍 味觉障碍 | 周围神经病变d 头痛c | |
| 眼疾 | 很常见的 | 视觉障碍è |
|
| 共同 |
| 视觉障碍è | |
| 心脏疾病 | 共同 | 心动过速˚F 心电图QT延长 心动过缓g ^ 心pit |
|
| 罕见 |
| 心电图QT延长 | |
| 血管疾病 | 很常见的 | 高血压 | 高血压 |
| 呼吸，胸和纵隔疾病 | 很常见的 | 咳嗽 呼吸困难^ h |
|
| 共同 | 肺炎我 | 肺炎我 呼吸困难^ h | |
| 胃肠道疾病 | 很常见的 | 脂肪酶增加 恶心 腹泻Ĵ 淀粉酶增加 呕吐 便秘 腹痛k 口干 炎升 | 脂肪酶增加 |
| 共同 | 消化不良 肠胃胀气 | 淀粉酶增加 腹痛k | |
| 罕见 | 胰腺炎 | 恶心 消化不良 胰腺炎 | |
| 肝胆疾病 | 很常见的 | AST增加 ALT升高 碱性磷酸酶升高 |
|
| 共同 | 血乳酸脱氢酶升高 高胆红素血症 | ALT升高 AST增加 碱性磷酸酶升高 高胆红素血症 | |
| 皮肤和皮下组织疾病 | 很常见的 | 皮疹米 瘙痒 |
|
| 共同 | 皮肤干燥 光敏反应 | 皮疹米 光敏反应 | |
| 罕见 |
| 皮肤干燥 | |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | 很常见的 | 血液CPK升高 肌痛ñ 关节痛 肌肉骨骼胸痛 | 血液CPK升高 |
| 共同 | 四肢疼痛 肌肉骨骼刚度 | 四肢疼痛 | |
| 罕见 |
| 肌痛ñ | |
| 肾脏和泌尿系统疾病 | 很常见的 | 血肌酐升高 |
|
| 一般性疾病和给药部位情况 | 很常见的 | 疲劳Ø 水肿p 发热 |
|
| 共同 | 痛 非心脏性胸痛 胸部不适 | 疲劳Ø | |
| 罕见 |
| 非心脏性胸痛 发热 | |
| 调查 | 共同 | 重量减轻 |
|
| 罕见 |
| 重量减轻 | |
| a包括非典型肺炎，肺炎，吸入性肺炎，假性肺炎，下呼吸道感染，下呼吸道感染病毒，肺部感染 b等级不适用 c包括头痛，窦性头痛，头部不适，偏头痛，紧张性头痛 d包括感觉异常，周围感觉神经病变，感觉异常，感觉异常，感觉不足，神经痛，周围神经病变，神经毒性，周围运动神经病变，多发性神经病 e包括视觉深度感知改变，弱视，白内障，获得性色盲，复视，青光眼，眼压升高，黄斑水肿，畏光，验光，视网膜水肿，视力模糊，视力下降，视野缺损，视力障碍，玻璃体脱离，玻璃体漂浮物，黑桃病 f包括窦性心动过速，心动过速 g包括心动过缓，窦性心动过缓 h包括呼吸困难，运动性呼吸困难 我包括间质性肺疾病，肺炎 j包括腹泻，传染性腹泻 k包括腹部不适，腹胀，腹痛，下腹痛，上腹痛，上腹不适 l包括口疮性口炎，口炎，口疮，口腔溃疡，口腔粘膜起泡 m包括痤疮性皮炎，红斑，剥脱性皮疹，皮疹，皮疹红斑，皮疹黄斑，皮疹黄斑丘疹，皮疹丘疹，皮疹瘙痒症，皮疹脓疱，皮炎，过敏性皮炎，泛红斑，皮疹卵泡，皮疹 n包括肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌肉痉挛，肌肉紧绷，肌肉抽搐，肌肉骨骼不适 o包括乏力，疲劳 p包括眼睑水肿，面部水肿，局部水肿，周围水肿，眶周水肿，面部肿胀，全身水肿，周围肿胀 †与化学和血液学实验室变化相关的ADR术语的频率是根据异常实验室偏离基线的频率确定的。 | |||
所选不良反应的描述
肺部不良反应
在ALTA中，有6.4％的患者在治疗初期（9天以内，中位发病期为2天）经历了任何等级的肺部不良反应，包括ILD /肺炎，肺炎和呼吸困难。2.7％的患者发生3-4级肺部不良反应，其中1例（0.5％）患有致命性肺炎。在发生1-2级肺部不良反应后，中断Alunbrig的治疗，然后重新开始治疗或降低剂量。对患者（N = 137）（研究101）进行的剂量递增研究也发生了早期肺部不良反应，其中包括三例致命病例（低氧，急性呼吸窘迫综合征和肺炎）。
此外，ALTA中有2.3％的患者在治疗后期发生了肺炎，其中2例患有3级肺炎（请参阅第4.2和4.4节）。
老年
在ALTA中，年龄≥65岁的患者中有13.5％经历了早期的肺部不良反应，而年龄小于65岁的患者中有4.2％经历了早期的肺不良反应。
高血压
在ALTA中，据报道，在180 mg的方案中，使用Alunbrig治疗的患者中有28％患有高血压，其中10％患有3级高血压。在180毫克治疗方案中，高血压的剂量减少率为0.9％。所有患者的平均收缩压和舒张压均随时间增加（请参阅第4.2和4.4节）。
心动过缓
在ALTA中，在180 mg的方案中，有4.5％的患者接受过心动过缓的报道。
在180 mg的治疗方案中，有8.2％的患者报告的心率低于每分钟50次搏动（bpm）。（请参阅第4.2和4.4节）。
视觉障碍
在ALTA中，在180 mg的方案中，有18％的患者接受了阿仑布里格治疗，据报道有视觉障碍不良反应。其中，报告了三项3级不良反应（2.7％），包括黄斑水肿和白内障。
在180 mg的治疗方案中，两名患者（1.8％）因视力障碍而减量（见4.2和4.4节）。
周围神经病变
在ALTA中，在180 mg方案下治疗的患者中有27.3％的患者报告了周围神经病不良反应。30％的患者可解决所有周围神经病的不良反应。周围神经病不良反应的中位持续时间为4.5个月，最大持续时间为28.7个月。
肌酸磷酸激酶（CPK）升高
在ALTA中，在180 mg的方案中，有50％的Alunbrig治疗的患者CPK升高。CPK 3-4级升高的发生率为13.6％。CPK升高的中位发作时间为27天。
在180 mg的治疗方案中，6.4％的患者降低了CPK的剂量（参见第4.2和4.4节）。
胰酶升高
在ALTA中，在180 mg的方案下，分别有43％和50％的Alunbrig治疗的患者淀粉酶和脂肪酶升高。对于3级和4级海拔，淀粉酶和脂肪酶的发生率分别为8.2％和10％。淀粉酶升高和脂肪酶升高的中位发作时间分别为17天和29天。
在180 mg的治疗方案中，分别有1.8％和0.9％的患者降低了脂肪酶和淀粉酶升高的剂量（参见第4.2和4.4节）。
肝酶升高
在ALTA中，在180 mg的方案下，分别有46％和65％的Alunbrig治疗的患者报告ALT和AST升高。对于3级和4级海拔，ALT和AST的发生率分别为5.5％和3.6％。
没有患者因ALT或AST升高而降低剂量。
高血糖症
在ALTA中，有69％的患者经历了高血糖症。7.3％的患者发生3级高血糖。
没有患者因高血糖而降低剂量。
报告疑似不良反应
重要的是在药物授权后报告可疑的不良反应。它允许继续监视药品的利益/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过黄卡计划报告任何可疑的不良反应。
4.9过量没有针对Alunbrig（布加替尼）过量服用的特定解毒剂。如果服药过量，请监测患者的不良反应（请参阅第4.8节）并提供适当的支持护理。
5.药理特性5.1药效学性质药物治疗组：抗肿瘤药，蛋白激酶抑制剂，ATC代码：L01XE43
作用机理
Brigatinib是一种针对ALK，c-ros癌基因1（ROS1）和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的酪氨酸激酶抑制剂。在体外和体内试验中， Brigatinib抑制ALK的自磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化。
Brigatinib抑制了表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞系的体外增殖，并证明了小鼠EML4-ALK阳性NSCLC异种移植物生长的剂量依赖性抑制。Brigatinib抑制表达与EAL抑制剂（包括G1202R和L1196M）的抗性相关的EML4-ALK突变形式的细胞的体外和体内生存能力。
心脏电生理
在研究101中，在每天接受一次Brigatinib剂量30 mg至240 mg的晚期恶性肿瘤患者中，评估了123名晚期恶性肿瘤中Alunbrig的QT间隔延长潜力。与基线相比，最大平均QTcF（通过Fridericia方法校正的QT）变化小于10毫秒。暴露-QT分析表明没有浓度依赖性的QTc间隔延长。
临床疗效和安全性
阿尔塔
在222名接受克唑替尼治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC成年患者的随机（1：1），开放标签，多中心试验（ALTA）中评估了Alunbrig的安全性和有效性。资格标准允许根据经过验证的测试，ECOG绩效状态为0-2以及先前进行过化疗的，已记录ALK重排的患者入组。此外，包括中枢神经系统（CNS）转移的患者，只要它们在神经学上稳定并且不需要增加剂量的皮质类固醇即可。有肺间质疾病或药物相关性肺炎病史的患者被排除在外。
患者以1：1的比例随机分配，以接受每日90 mg一次（90 mg方案，N = 112）或每天180 mg一次，每天7 mg引入，每天90 mg（180 mg方案，N = 110）。中位随访时间为22.9个月。根据脑转移（存在，不存在）和对克唑替尼治疗的最佳先前反应（完全或部分反应，任何其他反应/未知）对随机分组。
根据研究者的评估，根据实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1）确认主要结果指标是客观反应率（ORR）。其他结果指标包括独立审查委员会（IRC）评估的已确认ORR；反应时间；无进展生存期（PFS）；反应持续时间（DOR）；总体生存；IRC评估的是颅内ORR和颅内DOR。
ALTA的基线人口统计学特征和疾病特征是中位年龄54岁（年龄在18至82； 23％65岁及以上），67％的白人和31％的亚洲人，57％的女性，36％的ECOG PS 0和57％的ECOG PS 1 ECOG PS2占7％，从不吸烟者占60％，曾经吸烟者占35％，目前吸烟者占5％，IV期98％，腺癌占97％，化疗前占74％。胸腔外转移的最常见部位包括69％的大脑（其中62％曾接受过事先的放射治疗），39％的骨骼和26％的肝脏。
表4总结了ALTA分析的功效结果，研究人员评估的PFS的Kaplan-Meier（KM）曲线如图1所示。
表4：ALTA（ITT人群）的疗效结果
| 功效参数 | 研究者评估 | IRC评估 | ||
| 90毫克疗程* N = 112 | 180毫克疗程† N = 110 | 90毫克疗程* N = 112 | 180毫克疗程† N = 110 | |
| 客观回应率 | ||||
| （％） | 46％ | 56％ | 51％ | 56％
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