乐伐替尼最新中文说明书

　 　乐伐替尼适应症

　　用于治疗局部复发或转移性，进展性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAI难治性DTC)的患者

　　与依维莫司合用，用于一种先前抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗

　　对于不可切除肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗

　　与派姆单抗联合使用，用于治疗非微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的全身性治疗后疾病进展，不适合进行根治性手术或辐射。该适应症是根据肿瘤反应率和反应持久性在加速批准下批准的。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

　　重要安全信息

　　警告和注意事项

　　高血压

　　在DTC中，LENVIMA的73%患者发生了高血压(44%3-4级)。在RCC中，LENVIMA +依维莫司(42%)的患者中发生高血压的比例为3%(13%)。29%的患者发生收缩压≥160mmHg，而舒张压≥100mmHg的患者占21%。在HCC中，LENVIMA治疗的患者中有45%患有高血压(24%的3级患者)。在HCC中未报告4级高血压。

　　高血压控制不佳的严重并发症已有报道。开始之前控制血压。1周后监测血压，然后在头2个月每2周监测一次，然后在治疗期间至少每月监测一次。当高血压得到控制或根据严重程度永久终止时，以减少的剂量停药并恢复。

　　心脏功能障碍

　　LENVIMA(乐伐替尼)可导致严重和致命的心脏功能障碍。在799例DTC，RCC和HCC患者中进行的所有临床试验中，有3%的LENVIMA治疗患者发生了3级或更高的心脏功能障碍。监测临床症状或心脏功能障碍的体征。恢复后以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停药

　　动脉血栓栓塞事件

　　在接受LENVIMA或LENVIMA +依维莫司治疗的患者中，有2%的RCC和HCC患者和5%的DTC患者发生任何严重程度的动脉血栓栓塞事件。在所有临床试验中，3-5级动脉血栓栓塞事件的发生范围为2%至3%。动脉血栓形成事件后永久停药。尚未确定在动脉血栓栓塞事件后恢复的安全性，也未对前6个月内发生过动脉血栓栓塞事件的患者进行LENVIMA的研究。

　　肝毒性

　　在纳入1,327例接受LENVIMA(乐伐替尼)治疗的非HCC恶性肿瘤的临床研究中，有1.4%的患者发生了严重的肝不良反应。0.5%的患者发生致命事件，包括肝衰竭，急性肝炎和肝肾综合征。在HCC中，接受LENVIMA治疗的患者中有8%发生肝性脑病(3-5级)。LENVIMA治疗的患者中有3%发生3-5级肝功能衰竭。2%的患者因肝性脑病而停药LENVIMA，1%的患者因肝衰竭而停药。

　　在开始治疗之前监测肝功能，然后在开始的两个月中每2周监测一次，然后在治疗期间至少每月监测一次。密切监测HCC患者的肝功能衰竭迹象，包括肝性脑病。恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停药。

　　肾功能衰竭或受损

　　LENVIMA(乐伐替尼)可能导致严重的包括致命的肾衰竭或损害。在DTC和HCC中，分别有14%和7%的LENVIMA治疗的患者报道了肾功能损害。3%的DTC患者和2%的HCC患者发生3-5级肾衰竭或功能障碍，其中每项研究均发生1次致命事件。在RCC中，有18%LENVIMA +依维莫司治疗的患者(10%的3级)有肾功能不全或肾功能衰竭的报道。

　　开始及时处理腹泻或脱水/血容量不足。恢复后以减少的剂量停药并恢复，或因严重程度而永久终止肾衰竭或损害。

　　蛋白尿

　　在DTC和HCC中，分别有34%和26%的LENVIMA治疗患者报告蛋白尿。DTC和HCC分别发生11%和6%的3级蛋白尿。在RCC中，接受LENVIMA +依维莫司(8%3级)的患者中有31%发生蛋白尿。在开始治疗之前和治疗期间定期监测蛋白尿。如果检测到尿液试纸尿蛋白≥2+，则获取24小时尿蛋白。恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停药。

　　腹泻

　　在DTC和HCC的737例接受LENVIMA(乐伐替尼)治疗的患者中，腹泻发生率为49%(3级为6%)。在RCC中，LENVIMA +依维莫司治疗的患者中有81%发生腹泻(3%为19%)。腹泻是剂量中断/减少的最常见原因，尽管剂量减少，腹泻仍会复发。立即启动腹泻管理。恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停药。

　　瘘管形成和胃肠道穿孔

　　在DTC，RCC和HCC中用LENVIMA或LENVIMA +依维莫司治疗的799例患者中，瘘管或胃肠道穿孔的发生率为2%。出现任何严重程度或3-4级瘘管的胃肠道穿孔的患者，请永久停药。

　　QT间隔延长

　　在DTC中，LENVIMA(乐伐替尼)治疗的患者中9%发生QT / QTc间隔延长，2%发生> 500 ms的QT间隔延长。在RCC中，接受LENVIMA +依维莫司的患者中有11%的患者发生QTc间隔增加> 60 ms，而发生6%的患者发生QTc间隔> 500 ms。在HCC中，接受LENVIMA治疗的患者有8%的QTc间隔增加> 60 ms，而有2%的QTc间隔> 500 ms发生。

　　在治疗过程中，在基线和定期监测并纠正电解质异常。先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，心律失常或服用已知可延长QT间隔的药物(包括Ia和III类抗心律不齐)的患者，应监测心电图。根据严重程度，停药并以减少的剂量恢复。

　　低钙血症

　　在DTC中，LENVIMA(乐伐替尼)治疗的患者中9%发生3-4级低血钙。在65%的病例中，补钙后低钙血症改善或缓解，无论是否中断剂量或降低剂量。在RCC中，LENVIMA +依维莫司治疗的患者中6%发生3-4级低钙血症。在HCC中，接受LENVIMA治疗的患者中有0.8%发生3级低钙血症。至少每月监测一次血液中的钙水平，并在治疗期间根据需要更换钙。恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停药。

　　可逆性后脑白质脑病综合征

　　在对1,823名接受LENVIMA单药治疗的患者的临床研究中，RPLS的发生率为0.3%。通过MRI确认RPLS的诊断。在恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据神经系统症状的严重性和持续性永久停药。

　　出血事件

　　LENVIMA(乐伐替尼)可能发生严重的包括致命性出血事件。在DTC，RCC和HCC临床试验中，使用LENVIMA作为单药或联合依维莫司治疗的799例患者中，有29%发生了任何级别的出血事件。最常报告的出血事件(所有级别且至少在5%的患者中发生)是鼻出血和血尿。在DTC中，在接受LENVIMA治疗的患者中，有2%发生3-5级出血，包括在接受LENVIMA且基线时发生CNS转移的16例患者中有1例致命的颅内出血。在RCC中，LENVIMA +依维莫司治疗的患者中有8%发生3-5级出血，包括1例致命的脑出血。在肝癌中，接受LENVIMA治疗的患者中有5%发生3-5级出血，包括7次致命出血事件。与肿瘤相关的严重出血，包括致命出血事件在内，在临床试验和上市后的环境中，使用LENVIMA治疗的患者均发生了这种情况。在售后监测中，间变性甲状腺癌(ATC)患者的严重和致命性颈动脉出血比其他肿瘤更常见。LENVIMA在ATC患者中的安全性和有效性尚未在临床试验中得到证实。

　　考虑与肿瘤浸润或主要血管(例如颈动脉)浸润相关的严重或致命性出血的风险。恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停药。

　　甲状腺刺激激素抑制/甲状腺功能障碍的损害

　　LENVIMA(乐伐替尼)损害外源性甲状腺抑制。在DTC中，88%的患者基线甲状腺刺激激素(TSH)水平≤0.5mU / L。在基线TSH正常的患者中，在接受LENVIMA治疗的患者中，基线后TSH水平升高> 0.5 mU / L。在RCC和HCC中，分别有24%的LENVIMA +依维莫司治疗的患者和21%的LENVIMA治疗的患者发生1级或2级甲状腺功能减退。在基线TSH正常或较低的患者中，基线后观察到TSH升高，其中70%的LENVIMA治疗的HCC患者和60%LENVIMA +依维莫司治疗的RCC患者。

　　在开始治疗之前和治疗期间至少每月监测一次甲状腺功能。根据标准医学惯例治疗甲状腺功能减退症。

　　伤口愈合并发症

　　LENVIMA可能会引起伤口愈合并发症，包括瘘管形成和伤口裂开。在计划的手术前至少扣留6天。术后应根据伤口是否充分愈合的临床判断进行恢复。有伤口愈合并发症的患者永久停药。

　　胚胎胎儿毒性

　　根据其作用机理和来自动物繁殖研究的数据，LENVIMA对孕妇服用可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中以低于推荐临床剂量的剂量口服lenvatinib导致大鼠和兔子的胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性。建议孕妇注意胎儿的潜在危险;并建议具有生殖潜能的女性在LENVIMA治疗期间以及最后一剂后至少30天使用有效的避孕方法。

　　不良反应

　　在DTC中，在LENVIMA(乐伐替尼)治疗的患者中观察到最常见的不良反应(≥30%)是高血压(73%)，疲劳(67%)，腹泻(67%)，关节痛/肌痛(62%)，食欲下降(54) %)，体重减轻(51%)，恶心(47%)，口腔炎(41%)，头痛(38%)，呕吐(36%)，蛋白尿(34%)，掌-红斑感觉异常综合征(32%)，腹痛(31%)和声音障碍(31%)。最常见的严重不良反应(≥2%)是肺炎(4%)，高血压(3%)和脱水(3%)。不良反应导致LENVIMA治疗的患者中68%的剂量降低;18%的LENVIMA停药。导致剂量降低的最常见不良反应(≥10%)为高血压(13%)，蛋白尿(11%)，食欲下降(10%)和腹泻(10%);

　　在RCC中，LENVIMA(乐伐替尼) +依维莫司治疗的患者中最常见的不良反应(≥30%)为腹泻(81%)，疲劳(73%)，关节痛/肌痛(55%)，食欲下降(53%)，呕吐(48%)，恶心(45%)，口腔炎(44%)，高血压(42%)，周围水肿(42%)，咳嗽(37%)，腹痛(37%)，呼吸困难(35%)，皮疹(35%)，体重减轻(34%)，出血事件(32%)和蛋白尿(31%)。最常见的严重不良反应(≥5%)是肾衰竭(11%)，脱水(10%)，贫血(6%)，血小板减少症(5%)，腹泻(5%)，呕吐(5%)和呼吸困难(5%)。不良反应导致89%的患者剂量减少或中断。导致剂量减少的最常见不良反应(≥5%)是腹泻(21%)，疲劳(8%)，血小板减少症(6%)，呕吐(6%)，恶心(5%)和蛋白尿(5% )。

　　在肝癌中，在LENVIMA治疗的患者中观察到最常见的不良反应(≥20%)为高血压(45%)，疲劳(44%)，腹泻(39%)，食欲下降(34%)，关节痛/肌痛(31) %)，体重减轻(31%)，腹痛(30%)，掌-红斑感觉异常综合征(27%)，蛋白尿(26%)，音乐障碍(24%)，出血事件(23%)，甲状腺功能减退(21% )和恶心(20%)。

　　最常见的严重不良反应(≥2%)为肝性脑病(5%)，肝衰竭(3%)，腹水(3%)和食欲不振(2%)。不良反应导致62%的患者剂量减少或中断。导致剂量降低的最常见不良反应(≥5%)是疲劳(9%)，食欲下降(8%)，腹泻(8%)，蛋白尿(7%)，高血压(6%)和掌-红细胞感觉异常综合征(5%)。20%的患者因不良反应而终止治疗。导致LENVIMA中断的最常见不良反应(≥1%)为疲劳(1%)，肝性脑病(2%)，高胆红素血症(1%)和肝衰竭(1%)。

　　在EC中，在LENVIMA + pembrolizumab治疗的患者中观察到的最常见不良反应(≥20%)为疲劳(65%)，高血压(65%)，肌肉骨骼疼痛(65%)，腹泻(64%)，食欲下降( 52%)，甲状腺功能减退症(51%)，恶心(48%)，口腔炎(43%)，呕吐(39%)，体重减轻(36%)，腹痛(33%)，头痛(33%)，便秘( 32%)，尿路感染(31%)，音乐障碍(29%)，出血事件(28%)，低镁血症(27%)，掌-红斑感觉异常(26%)，呼吸困难(24%)，咳嗽(21%) )和皮疹(21%)。

　　不良反应导致88%接受LENVIMA的患者剂量减少或中断。导致LENVIMA剂量减少或中断的最常见不良反应(≥5%)是疲劳(32%)，高血压(26%)，腹泻(18%)，恶心(13%)，掌-红斑感觉不良(13%) )，呕吐(13%)，食欲下降(12%)，肌肉骨骼疼痛(11%)，口腔炎(9%)，腹痛(7%)，出血(7%)，肾功能不全(6%)，体重减轻(6%)，皮疹(5%)，头痛(5%)，脂肪酶(5%)和蛋白尿(5%)增加。

　　接受LENVIMA + pembrolizumab的患者中有3%发生致命不良反应，包括胃肠道穿孔，伴有脑室内出血的RPLS和颅内出血。

　　接受LENVIMA + pembrolizumab的患者中有52%发生严重不良反应。≥3%的患者的严重不良反应为高血压(9%)，腹痛(6%)，肌肉骨骼疼痛(5%)，出血(4%)，疲劳(4%)，恶心(4%)，精神错乱(4%)，胸腔积液(4%)，肾上腺功能不全(3%)，结肠炎(3%)，呼吸困难(3%)和发热(3%)。

　　接受LENVIMA + pembrolizumab的患者中有21%因不良反应而永久停药(1-4级)。导致LENVIMA中断的最常见不良反应(> 2%)是胃肠道穿孔或瘘管(2%)，肌无力(2%)和胰腺炎(2%)。

　　在特定人群中的使用

　　由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，建议女性在治疗期间和最后一次给药后至少1周内停止母乳喂养。LENVIMA可能会损害具有生殖潜力的男性和女性的生育能力。

　　对于轻度(CLcr 60-89 mL / min)或中度(CLcr 30-59 mL / min)肾功能不全的患者，建议不调整剂量。患有DTC，RCC或EC以及严重(CLcr 15-29 mL / min)肾功能不全的患者，LENVIMA浓度可能会增加。减少患有DTC，RCC或EC并伴有严重肾功能不全的患者的剂量。对于HCC和严重肾功能不全的患者，不建议使用剂量。LENVIMA尚未在晚期肾病患者中进行研究。对于肝癌和轻度肝功能不全(Child-Pugh A)的患者，不建议调整剂量。对于中度(Child-Pugh B)或严重(Child-Pugh C)肝功能不全的HCC患者，不建议使用剂量。

　　对于患有DTC，RCC或EC且轻度或中度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。患有DTC，RCC或EC且有严重肝功能不全的患者中LENVIMA浓度可能会增加。为患有DTC，RCC或EC且严重肝功能不全的患者减少剂量。

　　关于卫

　　材卫材是一家全球领先的研发型制药公司，总部位于日本，在全球拥有约10,000名员工。我们将公司使命定义为“首先考虑患者及其家人，并增加医疗保健所提供的利益”，这被称为人类医疗保健(hhc)哲学。我们致力于通过在医疗和神经病学等尚未满足医疗需求的治疗领域提供创新产品来实现hhc理念。本着hhc的精神，我们将通过运用我们的科学专业知识，临床能力和患者见识来发现和开发创新解决方案，从而进一步满足这一承诺，从而帮助解决社会最棘手的未满足需求，包括被忽视的热带病和可持续发展目标。
 

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