抑制剂劳拉替尼洛拉替尼(lorlatinib)治疗ALK阳性非小细胞肺癌的优势

2011年，华第一款针对ALK重排的抑制剂克唑替尼问世，该发明荣获了第38届美国国家发明者年度奖，将该靶点肺癌患者的客观缓解率提升至74%，为患者显着增加了治疗机会。虽然许多ALK阳性转移性NSCLC患者较初对TKI治疗有反应，然而耐药是不可避免的问题。

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于是，研究ALK抑制剂的耐药机制，开发新的ALK靶向治疗药物成为研发热点。目前，国际上已经有5种针对ALK基因融合的靶向药获批上市，包括克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼等，分别被批准用于ALK+肺癌患者的一线或者二线治疗。不到十年的时间里，非小细胞肺癌的ALK突变已经从一个几乎不了解的领域发展越来越清晰，尽管针对这一靶点的药物不如EGFR等靶点的靶向药物数量多，但整体来说，疗效都十分惊艳。

2018年11月2日，美国食品和药物管理局FDA宣布批准劳拉替尼用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受艾乐替尼（Alectinib）或色瑞替尼（Ceritinib）作为靠前个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2021年3月4日，美国食品和药物管理局FDA宣布批准劳拉替尼(劳拉替尼)为第三代ALK抑制剂orlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗！

劳拉替尼是新一代的ALK抑制剂，其效果和不受威胁性在一项代号为B7461001的非随机，剂量递增，多队列，多中心1/2期临床研究中得到证实。这项研究共纳入了215名ALK+转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，总缓解率（ORR）达到48% （95% CI: 42%, 55%）。

更重要的是，57%的患者接受过不只一种ALK TKI的治疗。其中，有69%的患者已经大脑转移，其颅内缓解率也达到了60% （95% CI 49%, 70%）。劳拉替尼自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；

可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此次获批让劳拉替尼这个曾经的保底药物一跃成为ALK阳性患者一线首选治疗，相信将给患者带来更好的治疗效果和更大的生存获益。

此次获批是基于劳拉替尼CROWN研究的重要结果。CROWN是一项专门对比一代药物克唑替尼和三代药物劳拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌临床效果的3期临床研究，其中296名先前未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者被1:1随机分为接受劳拉替尼单药治疗或克唑替尼单药治疗。结果显示：劳拉替尼能够使疾病进展或死亡的风险足足降低72%！

根据最新数据显示：劳拉替尼对于发生了脑转移的患者颅内病灶的疗效非常出色，整体缓解率达到了82%，其中完全缓解率更是高达71%！与克唑替尼相比，劳拉替尼还能够明显延长患者颅内病灶的缓解时间，有效使患者颅内病灶发生进展的时间延后。在无进展生存方面，接受劳拉替尼治疗的患者，1年无进展生存率为78.1%，克唑替尼治疗的患者1年无进展生存率为38.7%。两者相比，劳拉替尼1年无进展生存率是克唑替尼的两倍！

劳拉替尼是第三代ALK / ROS1抑制剂，与克唑替尼相比，劳拉替尼对野生型EML4-ALK的效力约高10倍，对EML4-ALK L1196M的效力约高40倍。总结一下，作为全新一代的ALK抑制剂，劳拉替尼的优势在于：

（一）针对不同类型的ALK+，有脑转移的患者，一线使用，有效率高达82%；

（二）而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，劳拉替尼也有很好的效果，有效率高达39%。