赛瑞替尼用量及毒副作用
塞瑞替尼是一种口服的,小分子,ATP竞争,ALK的TKI。在临床前环境中,塞瑞替尼似乎比克唑替尼更有效的ALK抑制剂。此外,塞瑞替尼能够克服继发性L1196M Gatekeeper突变。在Shaw等人的1期试验中。在新英格兰医学杂志2014年发表的塞瑞替尼经过剂量递增阶段的测试,以确定耐受剂量(MTD)。
经测定,塞瑞替尼MTD为750 mg,并具有以下剂量限制毒性(DLT):腹泻,呕吐,恶心,脱水,丙氨酸转氨酶水平升高和低磷血症。所有DLT均在停止治疗后解决。此外,已经描述了4例间质性肺疾病和1例校正QT间隔无症状3级延长的患者,这可能与赛立替尼有关。在750毫克的MTD剂量下,有62%的患者至少需要减少一种剂量。在每天接受750 mg 塞瑞替尼的MTD治疗的78例患者中,ORR为59%。
先前接受克唑替尼治疗的患者(n = 83)每天服用400毫克或更多剂量(45例)和每天750毫克(28例)的剂量使用塞瑞替尼的ORR为56%。以前未用克唑替尼治疗的患者(34例)的ORR为62%。有趣的是,以前接受过克唑替尼的患者未经治疗的脑转移瘤中观察到了反应。在整个队列中,PFS中位数为7.0个月。
对于以前使用克唑替尼治疗的患者,中位PFS为6.9个月,而对于ALK-TKI初次接受治疗的患者,中位PFS为10.4个月。脑转移患者的PFS没有差异(6.9VS。7.0个月,P = 0.37)。1年的OS为65%。在克唑替尼治疗期间进展的仅19例患者进行了重复肿瘤活检,以研究耐药机制。有趣的是,根据荧光原位杂交(FISH),所有19位患者均显示出ALK重排。五个样品在ALK酪氨酸激酶结构域中显示出第二抗性突变,两个样品具有ALK基因扩增。所有患者均观察到肿瘤消退。
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