图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌如何？

　　根据HER2CLIMB研究(NCT02614794)，在接受一种或多种基于抗HER2的先前治疗方案后，晚期，不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中联合使用图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。2期试验比较了三联疗法与安慰剂加曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案，并纳入了具有活动性脑转移的患者。所有患者先前均已在转移性环境中接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗Emtansine(T-DM1; Kadcyla)。

　　到目前为止，还没有一项针对转移性HER2阳性乳腺癌的随机研究，其中包括脑转移患者，也有临床前数据表明，患有颅内疾病并接受妥卡替尼治疗的小鼠的寿命要长于接受拉帕替尼或那拉替尼治疗的小鼠。正如预期的那样，该试验的数据显示，使用图卡替尼联合治疗的患者具有显着益处，一年PFS率为33.1%，而安慰剂组为12.3%(HR，0.54; 95%CI，0.42-0.71;P <。 001)。在患有脑转移的患者中，图卡替尼组的1年PFS率为24.9%，安慰剂组为0%。在总体队列中，图卡替尼组的2年OS率是44.9%，安慰剂组是26.6%(HR，0.66; 95%CI，0.50-0.88;P = .005)。

　　 HER2CLIMB对[先前]治疗过的脑转移瘤患者显示出生存优势，这在如此大量的对照临床试验中是前所未有的。这可能是针对特定疗法的最引人注目的数据集，该疗法会影响脑转移患者的生存。根据对使用HER2CLIMB治疗的中枢神经系统疾病患者的探索性分析，接受图卡替尼三联方案治疗的活动性，可测量的脑部病变患者中有47.3%经历了颅内ORR，而接受安慰剂治疗的患者中只有20.0%(P = .03)。在所有有脑转移的患者中，CNS PFS(在脑中疾病发展或死亡的时间)显着改善(HR，0.32; 95%CI，0.22-0.48;P <.00001)，OS也显着改善(HR，0.58; 95) %CI，0.400.85;P = .005)，并且这些益处在脑转移被分类为活动或稳定的患者亚组中得到了进一步验证。

　　在整个队列中，图卡替尼组更经常发生不良反应(AEs)，尤其是腹泻和转氨酶水平升高。图卡替尼3级或以上腹泻的发生率约为13%，而安慰剂组为9% 。但是，腹泻可以通过短期腹泻来控制，并且不是一个重大问题。卡培他滨本身会引起腹泻，根据不良反应情况，很难确定哪些患者正在接受图卡替尼治疗，哪些患者正在接受安慰剂治疗。

　　图卡替尼组中的大多数患者都发生了AE，但由于这些原因，终止使用图卡替尼的治疗的比例不到6%。基于NALA和HER2CLIMB试验的结果，当治疗转移性HER2阳性乳腺癌妇女时，使用turcatinib的HER2CLIMB方案比使用neratinib更有意义，奈拉替尼在实验室环境中是一种非常有效的药物。与不可逆的图卡替尼相反，它是不可逆的抑制剂。基于此，即使癌症对图卡替尼产生抗药性，也可能仍然对那拉替尼敏感。