普那布林/多西他赛在 EGFR 野生型 NSCLC 中显示出持久的抗肿瘤益处

　　当用于EGFR野生型非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的二线或三线治疗时，在多西他赛中添加普那布林显着提高了总体生存 (OS)，满足 3 期 DUBLIN-3 试验 (NCT02504489) 的主要终点。1

　　在2021 年 ESMO 大会期间公布的结果表明，联合多西他赛的中位总生存期 (OS) 为 10.5 个月(95% CI，9.3-11.9)，而多西他赛为 9.4 个月(95% CI，8.4-10.7)单独(HR，0.82;95% CI，0.68-0.99;P= .0399)。

　　与单独使用多西他赛相比，该组合具有持续的 OS 益处。12 个月时，研究组和对照组的 OS 率分别为 43.48% 和 40.47% (P= .4862)，18 个月时，这些率分别为 31.11% 和 23.75% (P= .0645)。在 24 个月时，OS 率分别为 22.13% 和 12.51% (P= .0072)，在 36 个月时分别为 11.73% 和 5.27% (P= .0393)。值得注意的是，在 48 个月时，组合的 OS 率为 10.6%，而单独使用多西他赛的 OS 率为 0%。

　　“普那布林加多西他赛具有良好的收益/风险比，并且有可能成为EGFR野生型NSCLC 的首选二线/三线治疗，”主要研究作者、皮埃蒙特医学肿瘤学家 Trevor M. Feinstein 医学博士癌症研究所在一份关于数据的报告中说。

　　对于EGFR野生型 NSCLC患者的二线和三线治疗选择存在显着未满足的需求，该亚组在西方国家约占 85% 的 NSCLC 患者，在亚洲国家约占 70%。随着许多免疫疗法选择转移到一线治疗，基于多西他赛的联合疗法已成为治疗标准，尽管它们的疗效有限并且与严重的中性粒细胞减少症有关。

　　普那布林是一流的选择性免疫调节微管结合剂，可诱导树突细胞突变，这是启动持久抗癌反应的关键步骤。该药物首先在 1a 期剂量递增试验(研究 100;NCT00322608)中进行研究，其中选择 30 mg/m2 作为适当剂量。这些结果在 1b/2 期试验(研究 101;NCT00630110)的 1b 期部分得到维持，该试验检查了该药物在 NSCLC 患者的二线或三线治疗中的作用。

　　在 2 期试验中，结果显示 30-mg/m2剂量的普那布林比 20-mg/m2剂量具有更好的疗效，并且多西他赛加普那布林的反应持续时间 (DOR) 优于多西他赛独自的。

　　全球 3 期 DUBLIN-3 试验纳入了非鳞状或鳞状 IIIB 或 IV 期非小细胞肺癌患者，这些患者的 ECOG 体能状态为 2 或更低，并且至少有 1 个可测量的肺病变。患者必须在接受 1 或 2 种含铂方案治疗期间或之后出现疾病进展。允许先前的检查点抑制剂治疗。

　　共有 559 名患者按 1:1 随机分组。那些在调查组(n = 278)在剂量为30毫克/米接收plinabulin2加上多西紫杉醇剂量为75毫克/米2，第1天，并再次plinabulin，剂量为30毫克/米2一天8. 对照组(n = 281)在第 1 天以 75 mg/m2的剂量给予多西他赛，在第 8 天给予安慰剂。患者继续治疗直至疾病进展。

　　该研究的主要终点是 OS。次要终点包括总缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS)、第 1 个周期第 8 天出现 4 级中性粒细胞减少症的患者百分比、24 个月和 36 个月 OS 率、DOR、Q-TWIST、质量生命 (QoL)，以及接受超过 8、10 和 12 个周期多西他赛的患者百分比。

　　随机化 OS 的主要终点基于意向治疗人群。此外，需要大约 439 例死亡的计划样本量，以提供 85% 的功效，以通过 2 次计划的实习分析检测 0.05 的 2 侧显着性水平的治疗差异。第一次中期分析将在 33% 的死亡事件报告后进行，第二次将在 67% 的死亡事件发生后进行。最终分析将在报告 439 起死亡事件后进行。

　　在研究参与者中，中位年龄为 61 岁(范围 25-85)。大多数患者为男性 (72.6%)，具有非鳞状肿瘤组织学 (59.2%)，ECOG 体能状态为 1 (81.2%)，既往接受过一线治疗 (75.1%)，并且地理位置位于中国(87.3%)。

　　其他研究结果表明，联合治疗的中位 PFS 为 3.6 个月(95% CI，3.0-4.4)，而单独使用多西他赛的中位 PFS 为 3.0 个月(95% CI，2.8-3.7)。研究组和对照组的 6 个月 PFS 率分别为 30.3% 和 17.8% (P= .004);在 12 个月时，这些比率分别为 17.1% 和 4.7% (P= .0004)，在 18 个月时，这些比率分别为 5.0% 和 1.6% (P= .1634)。

　　此外，联合治疗的 ORR 为 12.23%，而单独使用多西他赛的 ORR 为 6.76% (P= .0275)。

　　对于接受 4 个或更多治疗周期的患者，联合治疗的中位 OS 为 18.3 个月(95% CI，14.96-22.88)，而单用多西他赛的中位 OS 为 13.5 个月(95% CI，10.68-16.54)(HR，0.635;P= .0022)。同样，接受 8 个或更多治疗周期的患者的中位 OS 分别为 28.2 个月(95% CI，12.99–不可评估)和 19.3 个月(95% CI，13.77-24.85)(HR，0.453;P= .0121)。

　　在暴露于 PD-1/PD-L1 的患者中，联合治疗的中位 OS 为 12.3 个月(95% CI，9.34-22.88)，而单用多西他赛的中位 OS 为 12.1 个月(95% CI，9.76-13.77)(HR，0.682) ;95% CI，0.454-1.025;P= .0620)。在 ITT 人群中的西方患者中观察到一致的长期生存获益 (P= .2681)。

　　使用 EORTC QLQ C30 和 QLQ-LC13 等经过验证的工具评估 QoL。Q-TWiST 分析整合了疗效、安全性和 QoL 输入，包括 EQ-5D Hu QoL。据报道，该组合的 Q-twist 或具有良好 QoL 的时间提高了 18% 以上;这被确定为具有临床意义。

　　在安全性方面，普那布林的加入显着降低了 4 级中性粒细胞减少症的发生率。在第 1 个周期的第 8 天，联合治疗的 4 级中性粒细胞减少率为 5.26%，而单用多西他赛的发生率为 27.80% (P< .0001)。此外，在所有周期的第 8 天，联合治疗组的 4 级中性粒细胞减少率为 5.13%，而多西他赛单独治疗组的发生率为 33.58% (P< .0001)。

　　此外，最常见的 3/4 级 AE 包括白细胞计数减少 (27.4%)、中性粒细胞计数减少 (29.6%)、高血压 (17.2%)、腹泻 (8.4%) 和恶心 (1.1%) )。

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