恩替司他/依西美坦组合在 HR+ 乳腺癌中错过 OS 终点

　　与单独依西美坦相比，恩替司他和依西美坦的联合治疗在接受非甾体芳香酶抑制剂治疗后进展的晚期激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中，总生存期 (OS) 未显示统计学显着改善3 期 E2112 试验 (NCT02115282) 的主要终点。1

　　基于这些结果，恩替司他(一种 I 类 HDAC 抑制剂)的制造商 Syndax 表示，它将不会向 FDA 提交用于转移性乳腺癌的新药申请。2013 年，根据 ENCORE301 2 期试验的数据，FDA 授予恩替司他和依西美坦联合治疗晚期 HR 阳性乳腺癌患者的突破性疗法认定。

　　Syndax 首席执行官 Briggs W. Morrison 医学博士在一份新闻稿中表示：“我们感到失望的是，恩替司他和依西美坦的组合在这个历史上难以治疗的患者群体中没有表现出生存获益。”“我们代表整个 Syndax 团队，向参与这项重要试验的所有患者、他们的家人和研究人员，以及我们在 ECOG-ACRIN 和 NCI 的同事表示最诚挚的感谢。基于这些结果，我们不会向美国食品和药物管理局提交转移性乳腺癌的新药申请。”

　　E2112 研究由 ECOG-ACRIN 在美国国家癌症研究所的赞助下独立设计和实施。在这项双盲、安慰剂对照试验中，608 名 HR 阳性、HER2 晚期乳腺癌患者随机接受依西美坦联合恩替司他或安慰剂治疗。

　　要符合入选条件，患者必须具有经组织学证实的雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体阳性的乳腺腺癌，阳性细胞为 1% 或更多，并且具有可测量或不可测量的 III 期/局部晚期或转移性乳腺癌。

　　那些肿瘤具有 HER2 IHC 3+、原位杂交 (ISH) 超过 2.0 或平均 HER2 拷贝数为每个细胞 6.0 个信号的患者不符合入选条件。此外，患者不可能有中枢神经系统 (CNS) 转移。

　　依西美坦或安慰剂在第 1 天至第 28 天每天口服两次，在第 1、8、15 和 22 天口服恩替司他，以 28 天为周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于绝经前/围绝经期女性患者和所有男性患者，在第 1 天皮下注射醋酸戈舍瑞林。

　　共同主要终点是无进展生存期 (PFS) 和 OS;次要终点是客观反应率、毒性发生率、治疗恶化时间。蛋白质赖氨酸乙酰化的百分比变化、与健康相关的整体生活质量评分以及对研究的依从性是额外的结果指标。

　　2 期 ENCORE301 试验的结果先前表明，依西美坦添加恩替司他对 ER 阳性晚期乳腺癌患者具有活性。2在意向治疗分析中，恩替司他加依西美坦治疗的中位 PFS 为 4.3 个月，而依西美坦/安慰剂治疗的中位 PFS 为 2.3 个月(HR，0.73;95% CI，0.50-1.07;单侧P= .055 ;两侧P= .11;预定义的显着性水平为 0.10，一侧)。

　　此外，恩替司他/依西美坦的中位 OS 为 28.1 个月，而依西美坦和安慰剂的中位 OS 为 19.8 个月(HR，0.59;95% CI，0.36-0.97;P= .036)。

　　关于安全性，最常见的 3/4 级不良事件 (AE) 是疲劳和中性粒细胞减少症。恩替司他/依西美坦和依西美坦/安慰剂因 AE 导致的治疗中断分别为 11% 和 2%。

　　“我们仍然专注于推进我们更广泛的产品组合，包括我们的靶向治疗，SNDX-5613，一种 Menin-MLL 相互作用的抑制剂，以及我们的抗 CSF-1R 单克隆抗体 axatilimab，”莫里森在新闻稿中补充道。“后来今年，我们预计将提供 SNDX-5613 成人复发/难治性急性白血病 AUGMENT-101 试验的更多临床数据。”

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